Faut-il avoir peur d’une épidémie d’hantavirus ?

Les hantavirus forment une grande famille de virus, présents sur tous les continents ¹. Ils sont connus, activement étudiés, et de nouvelles méthodes de pointe permettant de les étudier sont régulièrement publiées ². Ils circulent principalement chez les rongeurs sauvages — notamment les campagnols — mais aussi, plus rarement, chez d’autres animaux, comme certaines chauves-souris, reptiles ou poissons. Chaque hantavirus est généralement associé à une espèce animale précise. Chez ces hôtes naturels, l’infection est le plus souvent asymptomatique, mais ils peuvent transmettre le virus à l’être humain.

Ces virus ont été identifiés la première fois dans les années 1950, lors d’une épidémie survenue pendant la guerre de Corée. Plus de 3 000 soldats avaient alors développé des symptômes, comme un syndrome grippal, voire des hémorragies. Le mot « hantavirus » vient d’ailleurs du nom d’un cours d’eau coréen, la rivière Hantaan.

1 — Les hantavirus et le virus des Andes : incubation, symptômes, risques et létalité

Les hantavirus se transmettent le plus souvent aux humains par voie indirecte, en inhalant des poussières contaminées par les excréments et urines de rongeurs infectés. Plus rarement, la contamination peut avoir lieu à la suite d’un contact direct ou d’une morsure. Les personnes les plus exposées sont celles qui travaillent dans les champs ou dans les forêts, dans des zones à risque, en manipulant du bois, en nettoyant des locaux poussiéreux…

Il est rare qu’un hantavirus se transmette d’un être humain à un autre. Cela a été observé pour la première fois en 1996, dans le sud de l’Argentine, et ne semble concerner qu’un type spécifique d’hantavirus : le virus des Andes, présent de façon stable dans ce pays, sans avoir pour autant provoqué une flambée de cas. D’après les dernières informations recueillies sur le séquençage du virus, c’est bien cette souche des Andes qui circulerait à bord du navire MV « Hondius » ³. Il s’agit de la seule souche, parmi les 38 connues, à pouvoir se transmettre d’une personne à l’autre — même si ce mode de transmission reste marginal par rapport à l’exposition indirecte aux rongeurs infectés.

Le syndrome pulmonaire à hantavirus (SPH) et les autres syndromes graves

Générée par la transmission de ce virus, le SPH est une maladie grave et potentiellement mortelle qui affecte les poumons. Les symptômes apparaissent généralement 1 à 8 semaines après le contact avec un rongeur infecté. Les premiers symptômes peuvent inclure :

• de la fatigue ;
• de la fièvre ;
• des douleurs musculaires, notamment dans les grands groupes musculaires, comme les cuisses, les hanches, le dos et parfois les épaules.

Environ la moitié des patients atteints du syndrome hépato-pulmonaire (SHP) présentent également les symptômes suivants :

•  maux de tête ;
•  vertiges ;
• frissons ;
• problèmes abdominaux, comme les nausées, les vomissements, les diarrhées et les douleurs abdominales.

Quatre à dix jours après la phase initiale de la maladie, les symptômes tardifs du SPH apparaissent. Ils incluent la toux et l’essoufflement. Les patients peuvent également ressentir une sensation d’oppression thoracique, due à l’accumulation de liquide dans les poumons.

Il est rare qu’un hantavirus se transmette d’un être humain à un autre — sauf le virus des Andes.

Aline Lazberg et Xavier Olessa-Daragon

Le virus peut également donner lieu au syndrome cardio-pulmonaire : un syndrome sévère d’apparition brutale, avec défaillance respiratoire et cardiaque, d’une létalité de l’ordre de 30 à 60 %. La transmission peut aussi provoquer le syndrome hémorragique, avec insuffisance rénale (SHIR), une maladie grave, parfois mortelle, qui affecte les reins. Les symptômes apparaissent généralement 1 à 2 semaines après l’exposition. Dans de rares cas, ce délai peut aller jusqu’à 8 semaines. Les premiers symptômes surviennent brutalement et comprennent :

• des maux de tête intenses ;
• des douleurs dorsales et abdominales ;
• des fièvres et des frissons ;
• de la nausée ;
• une vision floue.

Les premiers symptômes peuvent inclure des rougeurs au visage, une inflammation ou une rougeur des yeux, ou une éruption cutanée. Plus tard, d’autres symptômes peuvent apparaître :

• hypotension
• manque de flux sanguin (choc aigu)
• hémorragie interne (fuite vasculaire)
• insuffisance rénale aiguë pouvant entraîner une surcharge hydrique sévère.

La gravité de la maladie varie selon le virus responsable de l’infection. Les infections par les virus Hantaan et Dobrava provoquent généralement des symptômes graves, avec un taux de mortalité de 5 à 15 %. En revanche, les infections par les virus Séoul, Saaremaa et Puumala sont généralement plus bénignes, avec un taux de mortalité inférieur à 1 %. La guérison complète peut prendre de plusieurs semaines à plusieurs mois.

Le virus des Andes

Au-delà de ces hantavirus non transmissibles entre êtres humains, que sait-on plus spécifiquement du virus responsable du cluster en cours de développement sur le bateau de croisière MV « Hondius » ? Le virus des Andes est un « ortho-hantavirus » au génome de 12,1 kilo bases, segmenté en trois brins d’ARN simple brin à polarité négative. Au sein de la famille des hantavirus, ce virus se démarque de deux façons : il est le seul capable de se transmettre d’humain à humain de façon « non accidentelle » et il est d’une létalité particulièrement élevée, de l’ordre de 35 à 40 %. Identifié pour la première fois en 1995 au Chili et en Argentine, il produit régulièrement des infections isolées dans la région. La transmission interhumaine, décrite pour la première fois en 1996, a été confirmée depuis.

Le virus des Andes cible essentiellement des macrophages (cellules phagocytaires du système immunitaire) et des cellules endothéliales (les cellules formant la surface intérieure des vaisseaux sanguins). Les glycoprotéines Gn et Gc du virus interagissent avec les récepteurs à la Beta 3 intégrine, situés à la surface des cellules cibles, ce qui permet l’entrée du virus dans les cellules, où il pourra s’y répliquer. Cette réaction est l’équivalent de la fameuse interaction entre la protéine Spike du Sars-Cov-2 et le récepteur ACE2, lui permettant d’entrer dans les cellules.

Le virus peut causer de nombreuses complications, mais sa cause principale de mortalité est le SPH évoqué supra. 

Ce syndrome, qui apparaît de 1 à 8 semaines après le début de l’infection, est causé par le fait que les cellules infectées par le virus produisent du VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), une molécule qui va activer les récepteurs VEGFR2 sur les cellules endothéliales, entraînant un « relâchement » des liaisons normalement très fortes entre cellules endothéliales. Ce « relâchement » conduit à une certaine perméabilité des liquides et permet notamment aux cellules « patrouillantes » du système immunitaire de venir combattre l’infection. Le problème est que, comme pour le Sars-Cov-2, le système immunitaire surréagit, via notamment la fameuse « tempête cytokinique » responsable d’inflammation et d’une forte aggravation des problèmes de perméabilité des liquides.

Les problèmes de perméabilité des liquides peuvent entraîner des hémorragies internes (les cellules normalement liées les unes aux autres pour former la paroi des vaisseaux sanguins se « relâchent » et laissent fuiter du sang à l’intérieur des tissus), des problèmes d’oxygénation ou bien des déséquilibres liquidiens pouvant endommager gravement les reins.

2 — Une transmissibilité moins « efficace » que celle du Sars-Cov-2

C’est le point clef et probablement l’une des raisons principales amenant à nuancer le risque de pandémie : nous n’avons pas affaire à un nouveau Covid.

La transmission du rongeur à l’homme des hantavirus est accidentelle et donne très rarement lieu à une transmission interhumaine dans un second temps, presque jamais à une nouvelle transmission interhumaine dans un troisième temps. Concernant le virus des Andes, la transmission interhumaine n’est pas accidentelle, mais elle n’est pas « efficace » et nécessite des contacts étroits et prolongés. C’est pour cela que la situation sur le navire de croisière MV « Hondius » est préoccupante : c’est un terreau parfait pour la propagation du virus. Mais cette nécessité de contacts prolongés fait considérablement baisser le fameux R0 — le nombre moyen de personnes qu’une personne infectée va infecter à son tour.

À cet égard, il faut insister sur un point : au-delà du nombre de personnes qu’un infecté peut contaminer, il faut s’intéresser au « temps d’interaction » nécessaire pour infecter quelqu’un. Des virus comme le Sars-Cov-2 ou la grippe bénéficient d’une transmission « hyper efficace » : il suffit de passer quelques secondes au contact d’une personne contaminée, parfois il suffit même de passer quelques secondes à un endroit où une personne contaminée a respiré ou éternué pour être contaminé. 

La transmission du virus des Andes étant beaucoup moins efficace, il faut passer beaucoup de temps à proximité d’un infecté pour être infecté. 

Cela diminue non seulement le R0 mais ralentit aussi significativement la transmission du virus et donne le temps aux autorités de santé publiques de faire le fameux contact tracing, visant à isoler toutes les personnes ayant été en contact avec un malade.

Un des problèmes majeurs du Covid était qu’un seul malade pouvait, en une journée, croiser la route de dizaines de personnes et potentiellement toutes les contaminer : le travail de contact tracing et d’isolation devenait alors rapidement presque impossible, dès lors que les cas se multipliaient : la « course aux cas contacts » était effrénée et la liste de ceux-ci s’allongeait très vite. 

Un virus qui nécessite des contacts longs et rapprochés aura une liste de cas contacts, en situation normale — c’est-à-dire de non-confinement et, typiquement, comme sur un bateau de croisière — qui s’allonge beaucoup plus lentement et laissera une « fenêtre de tir » bien plus grande aux autorités sanitaires pour tous les isoler et mettre fin à la chaîne de transmission interhumaine. Cela rend le risque de pandémie due à la souche actuelle du virus des Andes extrêmement faible. Comme on l’a dit, le virus des Andes étant l’hantavirus qui se transmet le mieux d’humains à humains, ce risque de pandémie est donc encore plus faible pour les autres hantavirus.

3 — Souches et mutations : évaluer le risque pandémique

Le virus des Andes mute beaucoup. Il s’agit même d’un des virus qui mutent le plus. On estime la capacité à muter d’un virus en quantifiant le taux d’erreur de sa polymérase, c’est-à-dire l’enzyme qui réplique son génome. Ce que l’on appelle « mutation » sont ainsi en réalité des « fautes de frappe » de la polymérase lorsque celle-ci réplique le génome du virus, c’est-à-dire lors de la production de chaque nouveau virus.

On peut ainsi comparer les taux d’erreurs du VIH, du Sars-Cov-2, du virus des Andes et du virus de la grippe : VIH : 10^-4  ; Virus de la grippe : 10^-5 ; Sars-Cov-2 : 10^-6 ; virus des Andes : 10^-4. En multipliant ce taux d’erreur par la taille du génome de chaque virus on peut par conséquent calculer le nombre de mutations moyennes présentes dans chaque nouveau virus produit : VIH : 0.82 ; Virus de la grippe : 0.34 ; Sars-Cov-2 : 0.03 ; virus des Andes : 1.21

Le virus des Andes à la polymérase qui a le taux d’erreur le plus important — ex aequo avec le VIH. Sur ces quatre, seul en tête et de loin, en ce qui concerne le nombre moyen de mutations par nouveau virus : 1,21. Soit plus d’une mutation en moyenne par virus. Quand on sait qu’un virus se réplique à très grande échelle, et qu’il s’agit d’une moyenne, cela signifie que chaque cellule infectée produit de nombreux virus porteurs de nombreuses mutations.

Un virus en état « d’équilibre évolutif » avec ses hôtes

Pourquoi le risque de pandémie est-il alors annoncé comme « faible » ? L’évolution est en fait un phénomène dual : il faut que de « nouvelles versions » du génome soient produites dans un premier temps, et elles le sont de façon totalement aléatoire, mais il faut ensuite que, dans un second temps, certaines de ces nouvelles versions du génome soient sélectionnées. Or c’est cet aspect qui « limite les perspectives d’évolution » du virus des Andes et des autres hantavirus, l’absence de pression de sélection pérenne orientant son évolution vers une meilleure transmission chez l’être humain.

Il faut ainsi rappeler que le virus des Andes, comme les autres Hantavirus, sont dans ce que l’on considère comme un état « d’équilibre évolutif » avec leurs hôtes naturels : les rongeurs. 

Cela signifie qu’après une très longue période de co-évolution, le virus et son hôte ont atteint une sorte de « modus vivendi moléculaire », où le virus peut se répliquer sans endommager l’hôte ni être combattu par son système immunitaire. Dans un sens, et sans faire de finalisme, le virus a donc « déjà ce qu’il veut » : un hôte où il peut se répliquer efficacement à volonté. Toute infection d’un humain est donc purement accidentelle et ne constitue qu’un phénomène secondaire. Le virus n’a « pas besoin » d’hôtes humains.

Nous n’avons pas affaire à un nouveau Covid.

Aline Lazberg et Xavier Olessa-Daragon

En plus de cet état d’équilibre évolutif, le virus des Andes et les autres hantavirus ont un spectre d’hôtes très restreint : les rongeurs. Le virus de la grippe est en état d’équilibre évolutif avec les oiseaux aquatiques, et notamment les canards, mais il est également dans un état de co évolution avancée au sein des porcs (même si ceux-ci tombent malades) et surtout il est capable de se transmettre efficacement entre canards, entre porcs, entre humains, et même au sein d’autres espèces. Plus important encore : une même espèce (notamment les porcs) peut être infectée en même temps par plusieurs souches du virus de la grippe, ce qui favorise les recombinaisons et permet au virus d’avoir une certaine flexibilité pour être constamment en mesure de se transmettre, au sein de ce large pool d’espèces hôtes. Le virus des Andes, quant à lui, est très cantonné aux rongeurs, ce qui rend sa structure bien plus rigide : là où les glycoprotéines de surface du virus de la grippe sont l’objet de multiples pressions évolutives, les poussant vers une structure capable d’entrer en même temps dans les cellules d’humains, de canards, de porcs, etc., les glycoprotéines de surface des hantavirus sont poussées très fortement dans une direction claire : continuer à pouvoir entrer dans les cellules de leur « unique hôte parfait » — à savoir les rongeurs.

Les hantavirus ne sont pour l’instant pas « adaptés » aux humains

Il faut ensuite considérer une différence fondamentale entre le virus des Andes et le Sars-Cov-2 : l’histoire de l’espèce. Avant l’émergence du Sars-Cov-2, il existait déjà d’autres coronavirus capables d’infecter les voies respiratoires humaines supérieures et de se transmettre efficacement entre humains. Le Sars-Cov-2 était donc une nouvelle version d’un virus déjà capable de se transmettre très efficacement entre humains (l’épidémie de Sras en Chine et au Canada, ou le MERS au Moyen-Orient). 

Les hantavirus ne sont pas adaptés à l’humain et ne savent pas se transmettre efficacement entre humains. Quand bien même une nouvelle version émergerait, elle aurait beaucoup plus de « retard » à rattraper en matière de capacité à se transmettre efficacement entre humains, que le Sars-Cov-2, issu d’une famille de virus déjà capables d’entraîner de larges épidémies interhumaines. Pour schématiser : à l’instant t-1 avant la pandémie, les coronavirus étaient déjà capables de se transmettre efficacement entre humains là où les hantavirus ne peuvent, pour les souches les plus contagieuses, se transmettre entre humains qu’à l’issue de contacts étroits et prolongés.

Une chaîne de transmission plus facile à interrompre

Enfin, le dernier facteur limitant les perspectives d’évolution du virus des Andes et des autres hantavirus : la longueur des chaînes de transmission humaines. 

Le VIH est responsable d’infections chroniques très longues. Dans la plupart des cas, la phase asymptomatique de l’infection dure au moins 10 ans, contre 2 à 3 semaines pour le virus des Andes. Un seul virus du VIH infectant 1 seul humain dispose donc de 10 ans pour produire en continu de nouveaux virus, et tester de nouvelles combinaisons de génome mieux adaptées à l’infection chez l’humain. C’est une durée considérable qui permet de produire des millions de virus. On parle ainsi de « quasi-espèce » car, au bout de ces 10 années, la personne infectée dispose d’une diversité considérable de génomes au sein des virus présents dans ses cellules, tant le virus initial a eu l’occasion de muter. 

À l’inverse, le virus des Andes ne dispose que de 4 petites semaines pour tester de nouvelles combinaisons de virus mieux adaptées à l’infection chez l’humain. C’est bien trop peu pour faire émerger de nouveaux virus ayant des capacités de transmission radicalement différentes. Le Sars-Cov-2 se transmettait d’emblée, de façon très efficace, entre humains, via les voies respiratoires. La chaîne de transmission entre humains n’a donc jamais été interrompue : même s’il mute peu, chaque mutation qui confère un avantage est conservée, car le virus porteur de cette mutation sera transmis.

4 — Un nouveau « Diamond Princess » ? Comprendre les inquiétudes liées au cluster du MV « Hondius »

Le navire de croisière « Diamond Princess » avait été le lieu d’un important cluster au début de la pandémie de Covid. Drame humain, cet épisode avait aussi été un signal d’alarme et un enseignement riche pour les autorités de santé publique du monde entier. Cette infection en un lieu clos, où l’on connaît parfaitement l’identité et le profil médical de tout le monde, a transmis de précieuses données aux scientifiques. Le « Diamond Princess » a contribué à faire entrevoir la remarquable capacité du Sars-Cov-2 à se transmettre très efficacement via des contacts parfois indirects, et à donner de premières estimations de l’importante proportion de malades asymptomatiques. Il fut un élément absolument essentiel car il représentait le point de divergence absolue entre le précédent coronavirus, le Sras, et le Sars-Cov-2.

L’épidémie de Sras avait été éradiquée avec succès car le taux de personnes infectées et asymptomatiques était de seulement 6 %. Pour le Sars-Cov-2, ce taux monte à 30 %. La pandémie de Covid a démarré en Chine, pays très durement touché par le Sras et qui avait donc bâti toute sa stratégie de santé publique en se basant sur les données du Sras et en se concentrant sur l’isolation des personnes symptomatiques. L’épisode du « Diamond Princess » a donc envoyé un signal fort sur le fait que le Sars-Cov-2 présentait une proportion de personnes infectées et asymptomatiques beaucoup plus importantes que pour le Sras. 

La transmission du rongeur à l’homme des hantavirus donne très rarement lieu à une transmission interhumaine : le virus n’a « pas besoin » d’hôtes humains.

Aline Lazberg et Xavier Olessa-Daragon

À ce stade, le risque d’un drame humain à bord du MV « Hondius » est la raison principale de l’inquiétude des autorités ⁴. Le virus des Andes a un taux de mortalité tournant autour de 40 %, et provoque, en quelques semaines, une fièvre hémorragique brutale, pouvant endommager également le cœur, les poumons et les reins. Le navire de croisière où se déroule l’infection a plus d’une centaine de personnes à son bord. Il s’agit donc, pour ceux qui ne sont pas encore infectés, d’éviter qu’ils ne le soient en évitant de les laisser confinés avec des malades — c’est-à-dire dans les conditions idéales à la propagation du virus. Il s’agit, pour ceux qui sont déjà infectés, de mettre à leur disposition les conditions d’hospitalisation lourdes dont ils auront besoin si leurs symptômes s’aggravent. Enfin, il s’agira de s’assurer que toutes les personnes sur le bateau ne retournent auprès de leurs proches qu’une fois qu’on sera sûr qu’ils ne risquent plus de les contaminer. En l’état des connaissances, il est toutefois peu probable que l’éventuelle infection des proches de passagers du bateau ne mène à une longue chaîne de transmission interhumaine aboutissant à une pandémie — ce qui n’enlève rien à la tragédie en cours.

5 — Que sait-on des potentiels traitements ?

Aucun traitement spécifique n’est aujourd’hui disponible, même si un traitement à base de ribavirine a montré un bénéfice clinique au cours d’une infection par le virus Hantaan. Le transfert de plasma humain, contenant des anticorps anti-virus des Andes, a également permis de réduire fortement la mortalité chez des patients infectés par ce virus. Ce résultat reste toutefois à confirmer par un essai contrôlé et randomisé. L’Icatibant, un polypeptide synthétique, a été utilisé avec succès sur deux cas de forme sévère d’infection par le virus Puumala. Son succès thérapeutique reste encore à établir à grande échelle.

Des vaccins inactivés, préparés sur cerveaux de souriceaux nouveau-nés ou sur cultures cellulaires contre les virus Hantaan et Séoul, sont produits et utilisés uniquement en Chine et en Corée du Sud, mais avec une efficacité modérée. La prévention de l’infection consiste essentiellement à limiter les contacts avec les rongeurs, leurs sécrétions et excrétions.

Il est peu probable que l’éventuelle infection des proches de passagers du MV « Hondius » ne mène à une longue chaîne de transmission interhumaine aboutissant à une pandémie.

Aline Lazberg et Xavier Olessa-Daragon

Enfin, de par le faible potentiel de diversité relatif des hantavirus, l’absence de vaccins pour la prévention et d’anticorps monoclonaux pour un traitement aigu de l’infection est surtout due à une absence d’intérêt économique à l’heure actuelle. Il n’y a à date pas d’obstacle structurel majeur au développement d’anticorps monoclonaux ou de vaccins.

Autrement dit, si certains pouvoirs publics venaient à décider d’agir de façon très préventive en garantissant à des laboratoires pharmaceutiques l’achat massif de vaccins ou d’anticorps monoclonaux pour en disposer en cas d’épidémies comme celle en cours, il semble raisonnablement probable, en l’état des connaissances actuelles, que de tels traitements puissent être développés.