¿Debemos temer una epidemia de hantavirus?

Los hantavirus constituyen una gran familia de virus, presentes en todos los continentes. ¹ Son conocidos, se estudian activamente y se publican regularmente nuevos métodos de vanguardia que permiten su estudio. ² Circulan principalmente entre roedores silvestres —especialmente los ratones de campo—, pero también, con menor frecuencia, entre otros animales, como ciertos murciélagos, reptiles o peces. Cada hantavirus suele estar asociado a una especie animal concreta. En estos huéspedes naturales, la infección suele ser asintomática, pero pueden transmitir el virus a los seres humanos.

Estos virus se identificaron por primera vez en la década de 1950, durante una epidemia que se produjo en la Guerra de Corea. En aquel momento, más de 3.000 soldados desarrollaron síntomas como un síndrome gripal e incluso hemorragias. El término «hantavirus» proviene, por cierto, del nombre de un río coreano, el Hantaan.

1 — Los hantavirus y el virus de los Andes: incubación, síntomas, riesgos y letalidad

Los hantavirus se transmiten a los seres humanos, en la mayoría de los casos, por vía indirecta, al inhalar polvo contaminado con excrementos y orina de roedores infectados. En casos más raros, la infección puede producirse tras un contacto directo o una mordedura. Las personas más expuestas son aquellas que trabajan en el campo o en el bosque, en zonas de riesgo, manipulando madera, limpiando locales polvorientos…

Es poco habitual que un hantavirus se transmita de un ser humano a otro. Esto se observó por primera vez en 1996, en el sur de Argentina, y parece afectar únicamente a un tipo específico de hantavirus: el virus de los Andes, presente de forma estable en ese país, sin que por ello haya provocado un brote de casos. Según la información más reciente recopilada sobre la secuenciación del virus, es precisamente esta cepa de los Andes la que circularía a bordo del buque MV «Hondius». ³ Se trata de la única cepa, de entre las 38 conocidas, capaz de transmitirse de persona a persona, aunque este modo de transmisión sigue siendo marginal en comparación con la exposición indirecta a roedores infectados.

El síndrome pulmonar por hantavirus (SPH) y otros síndromes graves

La SPH, provocada por la transmisión de este virus, es una enfermedad grave y potencialmente mortal que afecta a los pulmones. Los síntomas suelen aparecer entre 1 y 8 semanas después del contacto con un roedor infectado. Los primeros síntomas pueden incluir:

• fatiga;
• fiebre;
• dolores musculares, especialmente en los grandes grupos musculares, como los muslos, las caderas, la espalda y, en ocasiones, los hombros.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con síndrome hepatopulmonar (SHP) también presentan los siguientes síntomas:

•  dolores de cabeza;
•  mareos;
• escalofríos;
• problemas abdominales, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.

Entre cuatro y diez días después de la fase inicial de la enfermedad, aparecen los síntomas tardíos del SPH. Entre ellos se incluyen la tos y la dificultad para respirar. Los pacientes también pueden sentir opresión en el pecho, debido a la acumulación de líquido en los pulmones.

Es poco habitual que un hantavirus se transmita de una persona a otra, salvo el virus de los Andes.

Aline Lazberg y Xavier Olessa-Daragon

El virus también puede provocar el síndrome cardiopulmonar: un síndrome grave de aparición repentina, con insuficiencia respiratoria y cardíaca, con una tasa de mortalidad de entre el 30 % y el 60 %. La infección también puede provocar el síndrome hemorrágico con insuficiencia renal (SHIR), una enfermedad grave, a veces mortal, que afecta a los riñones. Los síntomas suelen aparecer entre 1 y 2 semanas después de la exposición. En casos excepcionales, este plazo puede llegar a ser de hasta 8 semanas. Los primeros síntomas aparecen de forma repentina e incluyen:

• dolores de cabeza intensos;
• dolor de espalda y abdominal;
• fiebre y escalofríos;
• náuseas;
• visión borrosa.

Los primeros síntomas pueden incluir enrojecimiento facial, inflamación o enrojecimiento de los ojos, o una erupción cutánea. Más adelante, pueden aparecer otros síntomas:

• hipotensión
• falta de riego sanguíneo (shock agudo)
• hemorragia interna (sangrado vascular)
• insuficiencia renal aguda que puede provocar una sobrecarga hídrica grave.

La gravedad de la enfermedad varía en función del virus responsable de la infección. Las infecciones por los virus Hantaan y Dobrava suelen provocar síntomas graves, con una tasa de mortalidad del 5 al 15 %. Por el contrario, las infecciones por los virus Seúl, Saaremaa y Puumala suelen ser más leves, con una tasa de mortalidad inferior al 1 %. La recuperación completa puede tardar entre varias semanas y varios meses.

El virus de los Andes

Más allá de estos hantavirus no transmisibles entre seres humanos, ¿qué se sabe más concretamente del virus responsable del brote que se está desarrollando en el crucero MV «Hondius»? El virus de los Andes es un «orto-hantavirus» con un genoma de 12,1 kilobases, segmentado en tres cadenas de ARN monocatenario de polaridad negativa. Dentro de la familia de los hantavirus, este virus se distingue por dos motivos: es el único capaz de transmitirse de persona a persona de forma «no accidental» y tiene una letalidad especialmente elevada, del orden del 35 al 40 %. Identificado por primera vez en 1995 en Chile y Argentina, provoca regularmente infecciones aisladas en la región. La transmisión entre humanos, descrita por primera vez en 1996, ha sido confirmada desde entonces.

El virus de los Andes afecta principalmente a los macrófagos (células fagocitarias del sistema inmunitario) y a las células endoteliales (las células que forman la superficie interna de los vasos sanguíneos). Las glicoproteínas Gn y Gc del virus interactúan con los receptores de la integrina beta 3, situados en la superficie de las células objetivo, lo que permite la entrada del virus en las células, donde podrá replicarse. Esta reacción es equivalente a la famosa interacción entre la proteína Spike del SARS-CoV-2 y el receptor ACE2, que le permite entrar en las células.

El virus puede provocar numerosas complicaciones, pero la principal causa de mortalidad es el SPH mencionado anteriormente. 

Este síndrome, que aparece entre 1 y 8 semanas después del inicio de la infección, se debe a que las células infectadas por el virus producen VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), una molécula que activa los receptores VEGFR2 en las células endoteliales, lo que provoca una «relajación» de las uniones, normalmente muy fuertes, entre las células endoteliales. Esta «relajación» conduce a una cierta permeabilidad de los líquidos y permite, en particular, que las células «patrullantes» del sistema inmunitario acudan a combatir la infección. El problema es que, al igual que con el SARS-CoV-2, el sistema inmunitario reacciona de forma exagerada, sobre todo a través de la famosa «tormenta de citoquinas», responsable de la inflamación y de un fuerte agravamiento de los problemas de permeabilidad de los líquidos.

Los problemas de permeabilidad de los líquidos pueden provocar hemorragias internas (las células que normalmente se unen entre sí para formar la pared de los vasos sanguíneos se «aflojan» y permiten que la sangre se filtre hacia el interior de los tejidos), problemas de oxigenación o desequilibrios hídricos que pueden dañar gravemente los riñones.

2 — Una transmisibilidad menos «eficaz» que la del SARS-CoV-2

Este es el punto clave y, probablemente, una de las principales razones por las que hay que relativizar el riesgo de pandemia: no nos enfrentamos a un nuevo Covid.

La transmisión de los hantavirus de los roedores al ser humano es accidental y rara vez da lugar a una transmisión entre personas en una segunda fase, y casi nunca a una nueva transmisión entre personas en una tercera fase. En el caso del virus de los Andes, la transmisión entre personas no es accidental, pero tampoco es «eficaz» y requiere contactos estrechos y prolongados. Por eso la situación en el crucero MV «Hondius» es preocupante: es un caldo de cultivo perfecto para la propagación del virus. Pero esta necesidad de contactos prolongados reduce considerablemente el famoso R0, el número medio de personas a las que una persona infectada va a contagiar a su vez.

En este sentido, hay que insistir en un punto: más allá del número de personas a las que puede contagiar una persona infectada, hay que fijarse en el «tiempo de interacción» necesario para contagiar a alguien. Virus como el SARS-CoV-2 o la gripe se benefician de una transmisión «hipereficaz»: basta con pasar unos segundos en contacto con una persona infectada; a veces, incluso basta con pasar unos segundos en un lugar donde una persona infectada ha respirado o estornudado para contagiarse. 

Dado que la transmisión del virus de los Andes es mucho menos eficaz, hay que pasar mucho tiempo cerca de una persona infectada para contagiarse. 

Esto no solo reduce el R0, sino que también frena significativamente la transmisión del virus y da tiempo a las autoridades sanitarias para llevar a cabo el famoso rastreo de contactos, cuyo objetivo es aislar a todas las personas que hayan estado en contacto con un enfermo.

Uno de los principales problemas del COVID-19 era que un solo enfermo podía, en un solo día, cruzarse con decenas de personas y, potencialmente, contagiar a todas ellas: el trabajo de rastreo de contactos y aislamiento se volvía casi imposible muy pronto, a medida que los casos se multiplicaban: la «carrera por los contactos» era frenética y la lista de estos se alargaba muy rápidamente. 

Un virus que requiere contactos prolongados y estrechos generará una lista de contactos, en una situación normal —es decir, sin confinamiento y, por lo general, como en un crucero— que se alarga mucho más lentamente y dejará un «margen de maniobra» mucho mayor a las autoridades sanitarias para aislar a todos y poner fin a la cadena de transmisión entre personas. Esto hace que el riesgo de pandemia debido a la cepa actual del virus de los Andes sea extremadamente bajo. Como se ha dicho, dado que el virus de los Andes es el hantavirus que mejor se transmite de persona a persona, este riesgo de pandemia es aún menor para los demás hantavirus.

3 — Cepas y mutaciones: evaluar el riesgo de pandemia

El virus de los Andes muta con mucha frecuencia. De hecho, es uno de los virus que más muta. La capacidad de mutación de un virus se estima cuantificando la tasa de error de su polimerasa, es decir, la enzima que replica su genoma. Lo que llamamos «mutación» son, en realidad, «errores tipográficos» de la polimerasa cuando esta replica el genoma del virus, es decir, durante la producción de cada nuevo virus.

De este modo, podemos comparar las tasas de error del VIH, el SARS-CoV-2, el virus de las Andes y el virus de la gripe: VIH: 10⁻⁴; virus de la gripe: 10⁻⁵; SARS-CoV-2: 10⁻⁶; virus de las Andes: 10⁻^⁴. Al multiplicar esta tasa de error por el tamaño del genoma de cada virus, se puede calcular el número medio de mutaciones presentes en cada nuevo virus producido: VIH: 0,82; virus de la gripe: 0,34; SARS-CoV-2: 0,03; virus de las Andes: 1,21.

El virus de los Andes es el que presenta la tasa de error más elevada en la polimerasa, empatado con el VIH. De estos cuatro, destaca con diferencia en cuanto al número medio de mutaciones por nuevo virus: 1,21. Es decir, más de una mutación de media por virus. Teniendo en cuenta que un virus se replica a gran escala y que se trata de una media, esto significa que cada célula infectada produce numerosos virus portadores de numerosas mutaciones.

Un virus en estado de «equilibrio evolutivo» con sus huéspedes

¿Por qué, entonces, se califica el riesgo de pandemia como «bajo»? La evolución es, de hecho, un fenómeno dual: en primer lugar, es necesario que se produzcan «nuevas versiones» del genoma, lo cual ocurre de forma totalmente aleatoria; pero, en segundo lugar, es necesario que algunas de esas nuevas versiones del genoma sean seleccionadas. Ahora bien, es precisamente este aspecto el que «limita las perspectivas de evolución» del virus de los Andes y de otros hantavirus, ya que la ausencia de una presión de selección duradera orienta su evolución hacia una mejor transmisión en el ser humano.

Cabe recordar, pues, que el virus de los Andes, al igual que los demás hantavirus, se encuentra en lo que se considera un estado de «equilibrio evolutivo» con sus huéspedes naturales: los roedores. 

Esto significa que, tras un larguísimo periodo de coevolución, el virus y su huésped han alcanzado una especie de «modus vivendi molecular», en el que el virus puede replicarse sin dañar al huésped ni ser combatido por su sistema inmunitario. En cierto sentido, y sin caer en el finalismo, el virus ya tiene «lo que quiere»: un huésped en el que puede replicarse eficazmente a voluntad. Por lo tanto, cualquier infección de un ser humano es puramente accidental y no es más que un fenómeno secundario. El virus «no necesita» huéspedes humanos.

No se trata de una nueva variante del Covid.

Aline Lazberg y Xavier Olessa-Daragon

Además de este estado de equilibrio evolutivo, el virus de los Andes y los demás hantavirus tienen un espectro de huéspedes muy limitado: los roedores. El virus de la gripe se encuentra en un estado de equilibrio evolutivo con las aves acuáticas, especialmente los patos, pero también se encuentra en un estado avanzado de coevolución en los cerdos (aunque estos enfermen) y, sobre todo, es capaz de transmitirse eficazmente entre patos, entre cerdos, entre humanos e incluso a otras especies. Y lo que es más importante: una misma especie (en particular los cerdos) puede infectarse al mismo tiempo por varias cepas del virus de la gripe, lo que favorece las recombinaciones y permite al virus tener cierta flexibilidad para poder transmitirse constantemente dentro de este amplio conjunto de especies hospedadoras. El virus de los Andes, por su parte, está muy limitado a los roedores, lo que hace que su estructura sea mucho más rígida: mientras que las glicoproteínas de superficie del virus de la gripe están sometidas a múltiples presiones evolutivas, que las empujan hacia una estructura capaz de entrar al mismo tiempo en las células de humanos, patos, cerdos, etc., las glicoproteínas de superficie de los hantavirus se ven empujadas con mucha fuerza en una dirección clara: seguir pudiendo entrar en las células de su «único huésped perfecto», es decir, los roedores.

Por el momento, los hantavirus no están «adaptados» a los seres humanos

A continuación, hay que tener en cuenta una diferencia fundamental entre el virus de los Andes y el SARS-CoV-2: la historia de la especie. Antes de la aparición del SARS-CoV-2, ya existían otros coronavirus capaces de infectar las vías respiratorias superiores humanas y de transmitirse eficazmente entre personas. El SARS-CoV-2 era, por tanto, una nueva variante de un virus que ya era capaz de transmitirse con gran eficacia entre humanos (la epidemia de SARS en China y Canadá, o el MERS en Medio Oriente). 

Los hantavirus no están adaptados al ser humano y no son capaces de transmitirse eficazmente entre personas. Aunque surgiera una nueva variante, tendría mucho más «retroceso» que recuperar en cuanto a su capacidad para transmitirse eficazmente entre personas, en comparación con el SARS-CoV-2, que procede de una familia de virus ya capaces de provocar grandes epidemias entre seres humanos. Para simplificar: en el momento t-1 antes de la pandemia, los coronavirus ya eran capaces de transmitirse eficazmente entre humanos, mientras que los hantavirus, en el caso de las cepas más contagiosas, solo pueden transmitirse entre humanos tras contactos estrechos y prolongados.

Una cadena de transmisión más fácil de interrumpir

Por último, el último factor que limita las perspectivas de evolución del virus de los Andes y de otros hantavirus: la longitud de las cadenas de transmisión entre humanos. 

El VIH es responsable de infecciones crónicas de muy larga duración. En la mayoría de los casos, la fase asintomática de la infección dura al menos 10 años, frente a las 2 o 3 semanas del virus de los Andes. Por lo tanto, un solo virus del VIH que infecte a un solo ser humano dispone de 10 años para producir continuamente nuevos virus y probar nuevas combinaciones de genoma mejor adaptadas a la infección en el ser humano. Se trata de un periodo considerable que permite producir millones de virus. Se habla así de «cuasi-especie» porque, al cabo de esos 10 años, la persona infectada cuenta con una diversidad considerable de genomas entre los virus presentes en sus células, ya que el virus inicial ha tenido la oportunidad de mutar. 

Por el contrario, el virus de los Andes solo dispone de cuatro cortas semanas para probar nuevas combinaciones de virus mejor adaptadas a la infección en humanos. Es un plazo demasiado breve para que surjan nuevos virus con capacidades de transmisión radicalmente diferentes. El SARS-CoV-2 se transmitía desde el principio, de forma muy eficaz, entre humanos, a través de las vías respiratorias. Por lo tanto, la cadena de transmisión entre humanos nunca se ha interrumpido: aunque muta poco, cada mutación que confiere una ventaja se conserva, ya que el virus portador de esa mutación se transmitirá.

4 — ¿Un nuevo «Diamond Princess»? Entender las preocupaciones relacionadas con el brote del buque «Hondius»

El crucero «Diamond Princess» fue escenario de un importante brote al inicio de la pandemia de COVID-19. Este episodio, además de constituir una tragedia humana, sirvió como señal de alarma y fue una valiosa lección para las autoridades sanitarias de todo el mundo. Este brote en un espacio cerrado, donde se conoce perfectamente la identidad y el perfil médico de todas las personas, proporcionó datos muy valiosos a los científicos. El «Diamond Princess» contribuyó a poner de manifiesto la notable capacidad del SARS-CoV-2 para transmitirse de forma muy eficaz a través de contactos a veces indirectos, y a ofrecer las primeras estimaciones sobre la importante proporción de enfermos asintomáticos. Fue un elemento absolutamente esencial, ya que representaba el punto de divergencia absoluto entre el coronavirus anterior, el SARS, y el SARS-CoV-2.

La epidemia de SARS se había erradicado con éxito, ya que la tasa de personas infectadas y asintomáticas era de solo el 6 %. En el caso del SARS-CoV-2, esta tasa asciende al 30 %. La pandemia de COVID-19 comenzó en China, un país muy afectado por el SARS y que, por lo tanto, había construido toda su estrategia de salud pública basándose en los datos del SARS y centrándose en el aislamiento de las personas sintomáticas. El episodio del «Diamond Princess» envió, por tanto, una señal clara de que el SARS-CoV-2 presentaba una proporción de personas infectadas y asintomáticas mucho mayor que en el caso del SARS. 

La transmisión de los hantavirus de los roedores al ser humano rara vez da lugar a una transmisión entre personas: el virus «no necesita» huéspedes humanos.

Aline Lazberg y Xavier Olessa-Daragon

En este momento, el riesgo de que se produzca una tragedia humana a bordo del MV «Hondius» es el principal motivo de preocupación de las autoridades. ⁴ El virus de los Andes tiene una tasa de mortalidad que ronda el 40 % y provoca, en pocas semanas, una fiebre hemorrágica aguda que también puede dañar el corazón, los pulmones y los riñones. El crucero en el que se produce el brote tiene más de un centenar de personas a bordo. Por lo tanto, para quienes aún no están infectados, se trata de evitar que lo estén, evitando que permanezcan confinados con los enfermos, es decir, en las condiciones ideales para la propagación del virus. En el caso de quienes ya están infectados, se trata de poner a su disposición las condiciones de hospitalización intensiva que necesitarán si sus síntomas se agravan. Por último, habrá que asegurarse de que todas las personas a bordo del barco no regresen con sus familiares hasta que se tenga la certeza de que ya no corren el riesgo de contagiarlos. Sin embargo, según los conocimientos actuales, es poco probable que la posible infección de los familiares de los pasajeros del barco dé lugar a una larga cadena de transmisión entre personas que derive en una pandemia, lo que no resta importancia a la tragedia que se está viviendo.

5 — ¿Qué se sabe sobre los posibles tratamientos?

Actualmente no existe ningún tratamiento específico, aunque un tratamiento a base de ribavirina ha demostrado tener beneficios clínicos en casos de infección por el virus Hantaan. La transfusión de plasma humano, que contiene anticuerpos contra el virus de los Andes, también ha permitido reducir considerablemente la mortalidad en pacientes infectados por este virus. No obstante, este resultado aún debe confirmarse mediante un ensayo controlado y aleatorizado. El icatibant, un polipéptido sintético, se ha utilizado con éxito en dos casos de infección grave por el virus Puumala. Su éxito terapéutico aún debe demostrarse a gran escala.

Las vacunas inactivadas, elaboradas a partir de cerebros de ratones recién nacidos o de cultivos celulares contra los virus Hantaan y Seúl, se producen y utilizan únicamente en China y Corea del Sur, aunque con una eficacia moderada. La prevención de la infección consiste fundamentalmente en limitar el contacto con los roedores, así como con sus secreciones y excreciones.

Es poco probable que una posible infección entre los familiares de los pasajeros del MV «Hondius» dé lugar a una larga cadena de transmisión entre personas que derive en una pandemia.

Aline Lazberg y Xavier Olessa-Daragon

Por último, dado el escaso potencial de diversidad de los hantavirus, la falta de vacunas para la prevención y de anticuerpos monoclonales para el tratamiento agudo de la infección se debe, sobre todo, a la falta de interés económico en la actualidad. Hasta la fecha no existe ningún obstáculo estructural importante para el desarrollo de anticuerpos monoclonales o vacunas.

En otras palabras, si algunas autoridades públicas decidieran adoptar medidas muy preventivas garantizando a las empresas farmacéuticas la compra masiva de vacunas o anticuerpos monoclonales para disponer de ellos en caso de epidemias como la actual, parece razonablemente probable, según los conocimientos actuales, que se puedan desarrollar dichos tratamientos.