La pandemia de Covid-19 demostró la magnitud de los trastornos económicos y políticos que las amenazas sanitarias pueden seguir causando hoy en día, a pesar de los inmensos avances médicos que se han logrado en los dos últimos siglos. En las próximas décadas, pueden surgir enfermedades de igual o mayor gravedad, pero las amenazas sanitarias no se limitan a pandemias meteóricas; a este peligro, difícilmente previsible y limitado en el tiempo, se le suma la lenta pérdida de eficacia de algunas de las herramientas esenciales de la medicina: los antibióticos.
Las bacterias resistentes a los antibióticos van en aumento. Ya causan la muerte de más de 33000 personas al año en Europa 1 y alrededor de 1.3 millones de muertes en todo el mundo 2. Para 2050, podrían matar a 10 millones de personas y serían la principal causa de muerte en todo el mundo 3, lo que equivaldría a un estado pandémico permanente, el peor escenario ya analizado en un artículo anterior de esta revista. Detener o ralentizar la propagación de bacterias resistentes es, por lo tanto, un reto estratégico de primer orden.
1 – ¿Qué son los antibióticos?
Los antibióticos son moléculas que matan o impiden la reproducción de un número más o menos limitado de especies bacterianas, pero son inocuas para las especies no bacterianas. La penicilina fue el primer antibiótico, descubierto, en 1928, por Alexander Fleming. Tras su primer uso generalizado durante la Segunda Guerra Mundial 4, se han utilizado muchos antibióticos naturales y sintéticos en medicina humana y veterinaria. Combinados con el desarrollo de la higiene y las vacunas, los antibióticos casi han erradicado del mundo desarrollado infecciones bacterianas mortales como la tuberculosis, el cólera o el tifus. Por sí solos, le han aumentado diez años a la esperanza de vida, más que cualquier otro tratamiento 5.
La mayoría de los antibióticos que se utilizan actualmente se desarrollaron o descubrieron en los años 1945-1980. Durante esta época dorada de la terapia antibiótica, numerosas pruebas de muestras de suelo identificaron antibióticos naturales producidos por bacterias y hongos 6, mientras que otros antibióticos, denominados sintéticos, se desarrollaron en laboratorios. Desde entonces, la introducción de nuevos antibióticos se ha ralentizado considerablemente, fenómeno conocido como «discovery void«. En los últimos 40 años, la frecuencia de introducción de antibióticos ha disminuido en un 90 % 7 y nada más se han descubierto dos nuevas clases de antibióticos (lipopéptidos cíclicos y oxazolidinonas), que sólo son eficaces contra un número limitado de bacterias (los llamados antibióticos de espectro reducido frente a los de amplio espectro) 8.
Las bacterias resistentes a los antibióticos van en aumento. Ya causan la muerte de más de 33000 personas al año en Europa y alrededor de 1.3 millones de muertes en todo el mundo.
ERWAN SALLARD
2 – ¿Cómo se desarrolla la antibiorresistencia?
Mediante mutaciones genéticas aleatorias o la adquisición de genes de otras especies, es posible que bacterias inicialmente sensibles a un determinado antibiótico se vuelvan resistentes a él. Estos fenómenos son muy raros en la naturaleza, pero, cuando se utilizan antibióticos, las bacterias resistentes tienen una ventaja selectiva: sólo ellas pueden sobrevivir y multiplicarse. Una vez que se libran de sus competidoras, proliferan rápidamente. Por lo tanto, cada vez que se utiliza un antibiótico, se corre el riesgo de reducir su eficacia mediante la selección de bacterias resistentes a él.
A veces, uno de los descendientes de la bacteria resistente adquiere una nueva mutación que la hace resistente a otro antibiótico y el proceso se repite. De este modo, las poblaciones bacterianas pueden volverse resistentes a un gran número de antibióticos a lo largo del tiempo, es decir, multirresistentes.
Dado que las bacterias son capaces de intercambiar genes (transferencia horizontal), la selección de cepas resistentes a los antibióticos siempre es peligrosa, incluso, cuando se produce en bacterias no patógenas, porque el gen de resistencia (portador de la mutación) puede transmitirse a bacterias nocivas. A la inversa, en algunos casos, las bacterias resistentes se contraseleccionan lentamente si el antibiótico deja de utilizarse porque la resistencia puede tener un costo evolutivo, por ejemplo, un metabolismo más intensivo en energía.
3 – ¿Dónde se desarrolla la antibiorresistencia?
Los antibióticos se utilizan, muchas veces, de forma inadecuada para infecciones leves o incluso virales, pero no tienen ningún efecto contra los virus. Según un estudio, dos tercios de los 40 millones de recetas de antibióticos que se hacen cada año, en Estados Unidos, son inadecuadas 9. Estos usos innecesarios contribuyen a la aparición de resistencias a los antibióticos. La resistencia a los antibióticos también puede tener su origen en la cría de animales, ya que la mayoría de los antibióticos utilizados en todo el mundo se administran a animales. Los animales criados en jaulas son muy susceptibles a infecciones bacterianas debido a la proximidad de muchos otros animales. Algunos granjeros añaden antibióticos de forma permanente a la alimentación de sus animales para prevenir enfermedades y acelerar el crecimiento. Los antibióticos circulan de las granjas a las ciudades y al medio ambiente: pueden acabar en la carne que ingiere el consumidor o pasar a través de la orina o las heces y acabar en el agua y el suelo, donde pueden seguir seleccionando bacterias resistentes 10. En menor medida, los cultivos vegetales también contribuyen a la resistencia a los antibióticos, ya que varios pesticidas, como el glifosato, tienen actividad antibacteriana. Como ocurre con otros usos inadecuados de antibióticos, pueden provocar disbiosis en los seres humanos, es decir, una descomposición de la microbiota intestinal, que favorece las infecciones del tracto digestivo y la resistencia a los antibióticos.
Aunque el consumo de antibióticos sigue siendo mayor, en promedio, en los países del norte, está aumentando considerablemente en muchos países en desarrollo, muchos de los cuales aún no han ejecutado planes para combatir la resistencia a los antibióticos. Por ejemplo, la mayoría de los antibióticos se venden sin receta en muchos países en desarrollo 11 y, a pesar de las prohibiciones, se calcula que las ventas sin receta representan hasta el 30 % del consumo en algunos países europeos 12.
Los antibióticos se utilizan, muchas veces, de forma inadecuada para infecciones leves o incluso virales, pero no tienen ningún efecto contra los virus. Según un estudio, dos tercios de los 40 millones de recetas de antibióticos que se hacen cada año, en Estados Unidos, son inadecuadas.
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La resistencia a los antibióticos ya está muy extendida en todo el mundo, sobre todo, en los climas más cálidos, más propicios al crecimiento bacteriano, y en los países más pobres, tanto a escala mundial como en Europa 13. Dentro de la Unión Europea, existe una fuerte correlación entre el consumo de antibióticos y la tasa de resistencia: por ejemplo, Francia, sólo superada por Rumania, Italia y Grecia en términos de consumo per cápita, ocupa el sexto lugar entre los países con mayor tasa de resistencia 14. En Francia, el 15 % de las bacterias patógenas son resistentes a los antibióticos, proporción que se eleva al 50 % en la India 15. La carga humana de la resistencia a los antibióticos recae, sobre todo, en los países menos desarrollados debido al menor acceso a medidas de control de infecciones: en una generación, el 40 % de las muertes causadas por resistencia a los antibióticos podrían producirse en África 16.
4 – Consecuencias estratégicas de la antibiorresistencia
Dada la escala del comercio internacional, sobre todo, de alimentos y ganado, y de los traslados humanos, es poco realista contener cepas multirresistentes de bacterias que ya abundan en su región de origen: la escala geográfica relevante para combatir la resistencia a los antibióticos es mundial. Desde el punto de vista demográfico, los niños pequeños y los ancianos son los más vulnerables, como ocurre con la mayoría de las enfermedades infecciosas; sin embargo, la resistencia a los antibióticos también causa una importante mortalidad y morbilidad en otros grupos de edad, ya que puede hacer que infecciones que antes se consideraban benignas y fáciles de tratar se vuelvan mortales.
El costo de la resistencia a los antibióticos es de 9000 millones de euros al año, en Europa, y de 20000 millones, en Estados Unidos; incluso, puede llegar al triple si tomamos en cuenta la pérdida de productividad de los pacientes causada por el empeoramiento y la prolongación de la duración de las infecciones. El costo total de la resistencia a los antibióticos podría ascender a 1 billón de dólares en 2050, lo que, para los países más pobres, supondría una reducción del PIB del 7 % y un importante retraso en el desarrollo 17. En comparación, se calcula que, invirtiendo 4000 millones de dólares más al año en la lucha contra la resistencia a los antibióticos, sería posible evitar la mayor parte de estas pérdidas futuras 18.
La resistencia a los antibióticos ya está suponiendo una pesada carga para los sistemas sanitarios, muchos de los cuales ya están debilitados por otras crisis. Por ejemplo, las bacterias resistentes a los antibióticos representan ya el 70 % de las infecciones hospitalarias en Estados Unidos 19. Los hospitales son particularmente vulnerables al riesgo de resistencia a los antibióticos, ya que concentran bacterias patógenas, un elevado uso de antibióticos y pacientes debilitados especialmente susceptibles a las infecciones.
La propagación de la resistencia a los antibióticos obligará a los sistemas sanitarios a una profunda reestructuración. Para empezar, los sustitutos de los antibióticos estándar, cuando existen, suelen ser más caros o tener efectos secundarios y, muchas veces, son de espectro reducido o requieren la combinación con otros antibióticos. Además, hay que iniciar fuertes inversiones en infraestructuras y en equipos de aislamiento (para evitar la contaminación) y reanimación (porque aumentará el número de pacientes en estado crítico) 20. Por último, la resistencia a los antibióticos complicará el tratamiento de muchos problemas de salud no relacionados directamente con las infecciones bacterianas: los antibióticos se administran como medida preventiva antes de cada operación quirúrgica, durante la quimioterapia y contra ciertas enfermedades crónicas, en especial, en casos de inmunosupresión; del mismo modo, los implantes médicos suelen estar recubiertos de antibióticos. La pérdida de eficacia de estos fármacos exigirá, por lo tanto, protocolos asistenciales más complejos, costosos o arriesgados.
La resistencia a los antibióticos ya está suponiendo una pesada carga para los sistemas sanitarios, muchos de los cuales ya están debilitados por otras crisis.
ERWAN SALLARD
En consecuencia, la resistencia a los antibióticos representa uno de los principales retos sanitarios del siglo XXI. Aunque la respuesta mundial ante esta crisis emergente aún es realmente insuficiente, ya se propusieron varias líneas de acción, cosa que exploraremos en los 6 puntos siguientes.
5 – La reforma del seguimiento médico
Aunque las farmacias y los médicos generales tienen un papel que desempeñar en la reducción de la prescripción de antibióticos y en el perfeccionamiento de tratamientos, los hospitales son donde pueden realizarse los mayores progresos. Esto se debe a que las normas de uso están más centralizadas y se cumplen mejor; el consumo actual de antibióticos es muy elevado y es posible aumentar la higiene de forma eficaz con un costo relativamente bajo. Algunos experimentos ya consiguieron reducir el consumo de antibióticos en un 80 % en hospitales participantes 21.
Ante la aparición de bacterias resistentes a la mayoría de los antibióticos habituales, varios sistemas sanitarios nacionales o regionales, como el de los Países Bajos, han adoptado una estrategia de «búsqueda y destrucción», similar al método de «prueba-aislamiento-rastreo» que se utilizó durante la pandemia de Covid-19. Consiste en realizar pruebas sistemáticas a pacientes y cuidadores para detectar portadores de bacterias multirresistentes y, a continuación, en aislar a los portadores hasta eliminar las bacterias, a veces, utilizando los pocos antibióticos que aún son eficaces. Sin embargo, esta estrategia costosa y laboriosa ha tenido resultados desiguales 22: en algunos hospitales, las bacterias multirresistentes ya se incrementaron 23. Se necesitan más esfuerzos e inversiones, así como el uso simultáneo de otras estrategias.
Además de adaptar los sistemas hospitalarios, la lucha contra la resistencia a los antibióticos exige reducir el riesgo de infección mediante el aprendizaje y la aplicación de medidas higiénicas eficaces en todos los ámbitos de la sociedad, una dieta sana para la microbiota intestinal que actúa como barrera y la vacunación contra las bacterias patógenas más peligrosas. Por un lado, algunas vacunas existentes podrían reducir, en gran medida, la mortalidad y morbilidad por infecciones bacterianas, así como la necesidad de antibióticos y la propagación de la resistencia a los mismos, si se utilizaran a mayor escala y si se distribuyeran en los países pobres. Por ejemplo, existe una vacuna eficaz contra el Streptococcus pneumoniae y está incluida en el calendario de vacunación en Francia, pero 800000 niños menores de 5 años mueren cada año porque no han tenido acceso a ella. Por otro lado, se pueden desarrollar nuevas vacunas contra los patógenos en los que la resistencia a los antibióticos está más extendida. La OMS publicó una lista de objetivos prioritarios al respecto 24.
Los protocolos de utilización de antibióticos también evolucionan: ajustando la dosis y la duración del tratamiento, es posible reducir el riesgo de selección de resistencias. Sobre todo, es importante administrar únicamente moléculas eficaces contra la bacteria en cuestión y darles preferencia a los antibióticos de espectro reducido. En algunos casos, una combinación de moléculas también puede limitar la resistencia a los antibióticos: es menos probable que una bacteria se vuelva resistente a varios antibióticos simultáneamente que a uno solo. Algunos antibióticos también se reservan para el tratamiento de último recurso de infecciones multirresistentes y se utilizan con mucha moderación para evitar que pierdan su eficacia.
El seguimiento y la modelización de la resistencia y el consumo de antibióticos en humanos y animales les permite a los sistemas sanitarios adaptar el uso de antibióticos a las situaciones locales y proporciona información valiosa a escala nacional o internacional. Suecia fue uno de los primeros países en sistematizar el seguimiento y la orientación de políticas públicas a través del programa STRAMA, en 1995 25: grupos de trabajo regionales que reunían a las partes interesadas del ámbito sanitario (farmacias, hospitales, médicos generales, etcétera) decidían los protocolos para alcanzar los objetivos nacionales. La experiencia generada por STRAMA ha contribuido al establecimiento de programas de seguimiento a mayor escala, como el programa GLASS de la OMS o, recientemente, EARS-NET para la Unión Europea. Sin embargo, los datos a escala mundial no dejan se ser fragmentarios.
El seguimiento y la modelización de la resistencia y el consumo de antibióticos en humanos y animales les permite a los sistemas sanitarios adaptar el uso de antibióticos a las situaciones locales y proporciona información valiosa a escala nacional o internacional.
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6 – Investigación básica sobre nuevos tratamientos y herramientas de diagnóstico
En la actualidad resulta difícil descubrir nuevos antibióticos de amplio espectro, ya que estos tratamientos deben dirigirse al reducido número de vías metabólicas comunes en la mayoría de las bacterias y los antibióticos convencionales ya seleccionaron un gran número de mecanismos de resistencia en estas dianas. Por ello, la mayor parte de la investigación se centra en desarrollar antibióticos de espectro reducido o en mejorar la dosificación e investigar combinaciones de antibióticos 26.
Los métodos de diagnóstico rápido, todavía escasos, también son una de las prioridades actuales de la investigación. Una prueba de sensibilidad a los antibióticos, el método estándar (que apenas ha cambiado en un siglo) para identificar el tipo de infección en un paciente y elegir el antibiótico que se debe utilizar, suele tardar de uno a dos días, un tiempo inaceptable para el tratamiento de una infección aguda. Como consecuencia, los médicos suelen prescribir a ciegas una primera dosis de antibióticos de amplio espectro, a veces, sin saber siquiera si la infección es bacteriana, lo que genera un alto riesgo de selección de resistencias y suele ser ineficaz. Por lo tanto, un mejor diagnóstico mejoraría y perfeccionaría enormemente el uso de antibióticos: se calcula que un mejor diagnóstico de la tuberculosis multirresistente podría salvar 60000 vidas al año 27. Una parte importante de los diagnósticos que se están desarrollando se basa en la PCR, un método más rápido que las pruebas de susceptibilidad (de 2 a 3 horas), pero que requiere más experiencia y depende del conocimiento previo de los candidatos.
Además de los antibióticos, se están estudiando nuevos tipos de tratamiento, como la fagoterapia. Esta técnica consiste en el uso de virus, llamados fagos, que infectan y matan bacterias específicas. Utilizado por primera vez en 1919, en el Hospital Necker 28, este método cayó en desuso en Occidente con la llegada de los antibióticos, pero se ha seguido utilizando en Polonia, Rusia y Georgia 29. Durante la época soviética, el Instituto Eliava de Tiflis producía 50 toneladas de fagos al año y pudo tratar a decenas de miles de soldados del Ejército Rojo con gangrena y disentería durante la Segunda Guerra Mundial. En la actualidad, el Instituto sigue mejorando y actualizando sus cocteles de fagos y recibe a pacientes de todo el mundo infectados con bacterias multirresistentes a los antibióticos 30. Se están realizando varios ensayos clínicos para adaptar la fagoterapia a las normas médicas y farmacéuticas occidentales. Por ejemplo, es posible no utilizar los fagos en sí, sino algunas de sus proteínas, las lisinas, que revientan las células bacterianas y destruyen sus paredes 31.
A diferencia de muchos antibióticos, la mayoría de los nuevos tratamientos son de espectro reducido: sólo son eficaces contra un pequeño número de especies o, incluso, sólo contra determinados subgrupos dentro de una especie.
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Los nuevos tratamientos contra bacterias multirresistentes no son milagrosos: muchos se encuentran aún en las primeras fases de desarrollo y todos pueden quedar inutilizados algún día por la aparición de nuevas resistencias. No obstante, algunos tratamientos deberían causar menos resistencia: por ejemplo, las bacterias tienen pocas defensas contra las lisinas porque muy pocas mutaciones serían capaces de modificar la pared bacteriana lo suficiente como para bloquear la acción de las lisinas, pero sin matar la propia bacteria 32, y los fagos son capaces de evolucionar y sortear la resistencia bacteriana.
A diferencia de muchos antibióticos, la mayoría de los nuevos tratamientos son de espectro reducido: sólo son eficaces contra un pequeño número de especies o, incluso, sólo contra determinados subgrupos dentro de una especie. Aunque esto limita los daños colaterales a la microbiota (los tratamientos de amplio espectro también eliminan bacterias beneficiosas), es necesario identificar las bacterias patógenas de cada paciente antes de administrar un tratamiento. Por lo tanto, para cuando el diagnóstico rápido esté ampliamente extendido 33, es posible que los nuevos fármacos se limiten a tratar infecciones crónicas con bacterias previamente identificadas 34.
7 – Una política veterinaria y agrícola adecuada
En 2006, la Unión Europea prohibió el uso de antibióticos como promotores del crecimiento en la ganadería, algo que se sigue practicando, hoy en día, en muchos países como Brasil y Estados Unidos. En su estrategia «de la granja a la mesa», la Unión se puso el objetivo de reducir a la mitad el uso de antibióticos en la ganadería durante el periodo 2020-2030, con base en los avances de los últimos años 35. Para 2022, la legislación europea y francesa se reforzó considerablemente, con la reserva de determinados antibióticos para la medicina humana 37 y de la importación de carne producida con promotores del crecimiento 38.
Sin embargo, el consumo de antibióticos en ganadería no ha dejado de ser muy elevado en algunos Estados miembros como Italia o España 39. En muchos países europeos (entre ellos, Francia), el uso de antibióticos en la ganadería (90 mg por kg de carne producida en Francia, en 2016) todavía puede refinarse mucho y reducirse, al menos, en un 80 % 40, lo que tendría un impacto mínimo en los beneficios (menos del 2 %).
El consumo de antibióticos en ganadería no ha dejado de ser muy elevado en algunos Estados miembros como Italia o España.
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Por ejemplo, Noruega, cuyas piscifactorías consumían y liberaban al medio ambiente dosis muy elevadas de antibióticos, prohibió por completo estas prácticas en los años noventa y las sustituyó por vacunas y estrictas prácticas de higiene en las explotaciones. Gracias al apoyo técnico y financiero para ganaderos y veterinarios, así como a la coordinación de agentes del sector, el consumo de antibióticos en la ganadería en general se ha reducido casi a cero, sin pérdidas económicas detectables y con un gasto público relativamente bajo. Del mismo modo, la ganadería porcina en Dinamarca ha seguido creciendo, mientras que, al mismo tiempo, se ha restringido drásticamente el uso de antibióticos y el país se ha convertido, incluso, en uno de los principales exportadores de carne de cerdo.
Aunque sería injusto e ineficaz dejar que la reducción del consumo de antibióticos recaiga en la ganadería, cabe señalar que fuertes restricciones del uso veterinario de antibióticos favorecerían la cría en libertad o en baja densidad, más respetuosa con la salud animal, y acelerarían el desarrollo de diagnósticos y tratamientos alternativos. En efecto, la comercialización de tratamientos veterinarios es menos restrictiva que en medicina humana, en la que los ensayos clínicos duran mucho tiempo y las normas de seguridad son muy estrictas. Por lo tanto, la creación de un mercado de alternativas a los antibióticos actuales animaría a las empresas farmacéuticas a invertir en su desarrollo y, entonces, podrían adaptarse más fácilmente a la medicina humana.
8 – Industria, economía y financiamiento de los antibióticos
En 2018, se aprobó la comercialización de un nuevo antibiótico, la plazomicina, en Estados Unidos, lo que generó grandes esperanzas de que pudiera contrarrestar las Enterobacteriaceae resistentes a los carbapenemes, uno de los objetivos prioritarios de la OMS. Sin embargo, Achaogen, la mediana empresa que desarrolló la plazomicina, quebró pocos meses después 41.
Este ejemplo ilustra que las principales razones por las que muy pocos antibióticos nuevos y otros tratamientos se generalizan no son médicas, sino económicas y legislativas. Los ensayos clínicos necesarios para validar un nuevo fármaco son muy largos y caros: se tarda, aproximadamente, una década y dos mil millones de euros 42 en conseguir la aprobación de un nuevo antibiótico. Aunque esto garantiza que los medicamentos validados son seguros, sólo las mayores empresas farmacéuticas pueden financiar semejante inversión y sólo lo hacen cuando están seguras de obtener importantes beneficios. Los antibióticos se administran pocas veces al mismo paciente y, por lo tanto, son menos rentables que los tratamientos para enfermedades crónicas que deben tomarse con regularidad: por ejemplo, se calcula que los tratamientos para enfermedades musculares y neurodegenerativas son unas diez veces más rentables que los antibióticos 43. Además, los antibióticos existentes son tan baratos que los nuevos tratamientos sólo serán competitivos cuando la resistencia a los antibióticos sea extremadamente prevalente. Incluso entonces, se teme que la duración de los ensayos clínicos retrase su implantación varios años. Esto significa que, tal y como funciona actualmente el mercado, se producirían decenas de millones de muertes antes de que las nuevas oleadas de tratamientos tuvieran la oportunidad de cambiar las reglas del juego.
Los antibióticos existentes son tan baratos que los nuevos tratamientos sólo serán competitivos cuando la resistencia a los antibióticos sea extremadamente prevalente.
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De hecho, muchas grandes empresas farmacéuticas han abandonado la investigación de antibióticos: la cartera de desarrollo clínico de antibióticos y alternativas está, ahora, casi seca. En 2019, sólo había 42 candidatos para antibióticos en ensayos clínicos, la mayoría de los cuales, probablemente, no llegarán al mercado o sólo aportarán beneficios marginales en comparación con los tratamientos actuales 44. Sólo cuatro de estas moléculas están en fase de desarrollo en empresas de tamaño suficiente para su despliegue a gran escala.
Se han propuesto muchos métodos para fomentar y acelerar el desarrollo de nuevos antibióticos y otros tratamientos. Los incentivos se clasifican en push y pull. Los incentivos push consisten en subvencionar la investigación y el desarrollo clínico mediante créditos fiscales, subvenciones directas, asociaciones público-privadas, etcétera, mientras que los incentivos pull pretenden hacer más rentable la comercialización de nuevos tratamientos. También, ayudan a financiar los costos posteriores a la aprobación, cuando las empresas tienen que financiar ensayos clínicos especiales para su uso en niños o grupos de riesgo, procedimientos administrativos de registro e infraestructuras de comercialización, que, a veces, ascienden a cientos de millones de dólares 45.
En total, se invierten unos 550 millones de dólares al año: en comparación, las necesidades mundiales de financiamiento en push se estiman en 800 millones de dólares anuales. Sin embargo, a pesar de este relativo éxito, algunos sectores esenciales de la investigación y el desarrollo están desatendidos. La investigación académica y las empresas de nueva creación reciben sólo la parte más pequeña del financiamiento, a pesar de que son responsables de la innovación y la investigación preclínica, los primeros pasos en el desarrollo de nuevos tratamientos. Además, sólo el 4 % de la inversión se destina a vacunas y nuevos tipos de tratamiento y únicamente el 15 % va para las bacterias Gram-negativas 46, a pesar de que esta familia de bacterias contiene la mayoría de los patógenos multirresistentes más peligrosos.
En cuanto a las iniciativas pull, se han quedado atoradas, como la Ley PASTEUR, en Estados Unidos, bloqueada en el Congreso desde hace tres años 47. Sin embargo, el financiamiento en pull se considera el más eficaz a largo plazo. En efecto, las subvenciones directas corren el riesgo de incitar a las empresas a seguir desarrollando tratamientos poco prometedores. En cambio, las recompensas comerciales pueden adaptarse a la utilidad del nuevo tratamiento una vez que se disponga de toda la información necesaria 48.
Para evitar o, al menos, retrasar la aparición de nuevas resistencias, los nuevos antibióticos tendrán que utilizarse con moderación y sólo como tratamiento de segunda o tercera línea, cuando otros antibióticos disponibles no sean eficaces.
ERWAN SALLARD
Para evitar o, al menos, retrasar la aparición de nuevas resistencias, los nuevos antibióticos tendrán que utilizarse con moderación y sólo como tratamiento de segunda o tercera línea, cuando otros antibióticos disponibles no sean eficaces. El problema es que las empresas farmacéuticas tienen un gran interés en el uso masivo de antibióticos para rentabilizar su desarrollo. Por ello, para alinear la industria farmacéutica con los imperativos de la salud pública, es necesario emplear medidas que desvinculen el beneficio del volumen de ventas, como condicionar las subvenciones al cumplimiento de protocolos de uso y comercialización responsable o un modelo de suscripción en el que las autoridades sanitarias les paguen a los productores independientemente de la cantidad de antibióticos adquiridos. Los primeros contratos de este tipo se firmaron en 2022, cuando Shionogi y Pfizer acordaron suministrar los antibióticos cefiderocol y ceftazidima-avibactam al NHS por 10 millones de libras al año 49. Del mismo modo, el financiamiento push y pull podría combinarse con el requisito de realizar ensayos clínicos también para el uso del antibiótico en niños pequeños y para vender los tratamientos en países pobres y a bajo costo, para garantizar una mejor cobertura en poblaciones de mayor riesgo.
Podrían utilizarse medidas más estrictas para crear mercados, como gravar los antibióticos o hacer obligatorio el diagnóstico previo a la prescripción de antibióticos en algunos casos para fomentar el desarrollo de diagnósticos rápidos 50.
9 – Coordinación y financiamiento de organizaciones internacionales
La comunidad internacional ya ha sido capaz de ejecutar programas a gran escala para actuar con decisión contra una amenaza para la salud o el medio ambiente. Por ejemplo, mediante el Protocolo de Montreal de 1987 y de algunos compromisos posteriores, se acordó prohibir la producción de CFC (gases que destruyen la capa de ozono) para el año 2000, en el caso de los países ricos, y para 2010, en el de los países pobres, con sanciones en caso de incumplimiento y ayuda financiera para los países pobres. La Comisión O’Neill propuso seguir este ejemplo para eliminar el uso de antibióticos en el ganado 51.
Otro ejemplo comúnmente citado es GAVI, una asociación público-privada para suministrar vacunas a países en desarrollo, que ha contribuido a la distribución mundial de vacunas contra el Covid-19 y a la que se le atribuye el mérito de haber evitado la muerte de 13 millones de niños desde el 2000. Con base en estos éxitos, podrían llevarse antibióticos adecuados a regiones que, hasta ahora, no han tenido acceso a ellos o podría estimularse el mercado de vacunas y diagnósticos mediante un reembolso público parcial.
A pesar de las numerosas iniciativas nacionales y de que la resistencia a los antibióticos figura en la agenda de varias agencias de la ONU, sigue faltando cooperación entre los distintos organismos. La ONU participa en la comunicación y en el seguimiento de la resistencia a los antibióticos, pero el apoyo a la innovación ni siquiera figura entre sus prioridades declaradas 52.
A pesar de las numerosas iniciativas nacionales y de que la resistencia a los antibióticos figura en la agenda de varias agencias de la ONU, sigue faltando cooperación entre los distintos organismos.
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Para ser eficaces, los fondos en pull deben abarcar un mercado suficiente, lo que es factible a escala europea y estadounidense, pero sería más adecuado a escala mundial. Se ha propuesto la creación de un fondo mundial de, al menos, 400 millones de dólares anuales para comprar los derechos de los antibióticos más prometedores con el fin de garantizar su distribución mundial y evitar su uso excesivo, pero el nivel de cooperación internacional necesario para ello parece inalcanzable en la actualidad. En su lugar, un primer paso realista sería establecer recompensas de comercialización a escala europea, que habría que coordinar con un programa similar estadounidense y de otros países como el Reino Unido o Canadá 53.
Uno de los principales obstáculos para el desarrollo de nuevos tratamientos es la falta de coordinación interestatal en materia de legislación sobre autorizaciones para uso médico. Incluso dentro de la UE, la sanidad aún es competencia nacional. Así, incluso después de una autorización de comercialización por la EMA, los productores siguen teniendo que registrar su tratamiento en cada país, lo que puede llevar mucho tiempo y resultar desalentador desde el punto de vista administrativo para las pequeñas empresas.
10 – Limitaciones de los ensayos clínicos
En realidad, los principales obstáculos legislativos se refieren a los ensayos clínicos. En primer lugar, es posible que los desarrolladores tengan que realizar una serie de ensayos clínicos en cada mercado nacional o continental al que se dirijan: un acuerdo internacional sobre los criterios necesarios para nuevos antibióticos y alternativas evitaría duplicaciones. En segundo lugar, las vacunas contra el Covid-19 han demostrado que los ensayos clínicos pueden acelerarse considerablemente sin pérdida de seguridad, mediante la provisión de financiamiento suficiente, la definición previa de los criterios que deben cumplirse, la agilización de los procedimientos administrativos (normalmente, se tarda de uno o dos años, incluso, antes de empezar la fase I y unos meses más después de cada fase, ya que las listas de espera con los organismos reguladores son largas), la evaluación continua de los resultados y la fusión de fases de ensayos clínicos cuando sea pertinente. En tercer lugar, si se estandarizan los protocolos, será posible compartir el grupo de control entre ensayos de diferentes antibióticos, lo que reduce el número de pacientes por reclutar (y, por lo tanto, los recursos por invertir) hasta en un 40 % sin perder seguridad 54 y reduce el riesgo ético de administrar sólo un placebo a un paciente en estado grave.
En cuarto lugar, el establecimiento de plataformas que vinculen hospitales, a investigadores e industria simplificaría la situación actual, en la que cada investigador que desarrolle un tratamiento candidato tiene que empezar de cero para reunir a socios (hasta 50 hospitales para un ensayo de fase III) y a pacientes necesarios para un ensayo clínico y para entregar y hacer cumplir los protocolos. En quinto lugar, la legislación actual no toma en cuenta los beneficios de evitar futuras resistencias, lo que dificulta demostrar que un nuevo tratamiento es superior a los antibióticos en uso antes de que la resistencia esté ya muy extendida, es decir, cuando ya es demasiado tarde. En sexto lugar, los antibióticos y otros tratamientos de espectro reducido suelen destinarse para la utilización en cocteles, es decir, en combinación con varios fármacos para atacar una gama más amplia de especies bacterianas. Sin embargo, la legislación actual suele exigir que estos fármacos se prueben uno a uno, lo que aumenta el costo y la duración de los ensayos clínicos. En términos más generales, los tratamientos personalizados, como los fagos que se combinan entre sí o con antibióticos según las cepas bacterianas individuales de cada paciente o, incluso, que se desarrollan específicamente para un paciente determinado, deben poder utilizarse sin tener que realizar un ensayo clínico para cada combinación.
La resistencia a los antibióticos es un grave problema sanitario y es posible que se convierta en una de las principales causas de muerte en todos los países, incluso, entre niños y adultos jóvenes.
ERWAN SALLARD
Afortunadamente, ya se hicieron algunos avances: la FDA y la EMA ya consideran que, si no existe alternativa, un número bastante limitado de pacientes y de estudios farmacocinéticos son suficientes para aprobar una autorización temporal de comercialización 55.
Conclusiones
La resistencia a los antibióticos es un grave problema sanitario y es posible que se convierta en una de las principales causas de muerte en todos los países, incluso, entre niños y adultos jóvenes. Al igual que las pandemias, la resistencia a los antibióticos es cada vez más difícil y costosa de controlar mientras más tiempo se permita su propagación. Para combatir esta amenaza, hay que utilizar todas las palancas políticas disponibles. Proponemos algunas de ellas 56:
- Prevenir infecciones bacterianas mediante la higiene y la vacunación
- Utilizar antibióticos con moderación y sólo para infecciones bacterianas
- Adaptar las moléculas, las dosis y la duración del uso
- Preparar los sistemas sanitarios para reducir drásticamente su consumo de antibióticos
- Monitorear la resistencia y el consumo de antibióticos a distintos niveles geográficos
- Sustituir los antibióticos en la cría de animales por infraestructuras más higiénicas, vacunas y tratamientos alternativos
- Desarrollar vacunas contra A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae, E. coli, N. gonorrhoeae y C. difficile (en particular, las cepas resistentes a los carbapenems, la vancomicina o la fluoroquinolona) y nuevas vacunas contra la tuberculosis
- Incrementar el financiamiento para nuevos tipos de tratamientos y para diagnósticos rápidos
- Establecer incentivos pull y programas de desacoplamiento
- Financiar la distribución barata de nuevos antibióticos para países en desarrollo y su transición hacia un uso responsable y hacia el establecimiento de infraestructuras más higiénicas
- Normalizar los protocolos y la legislación sobre ensayos clínicos
- Adaptar los protocolos de ensayos clínicos a cocteles y «fármacos vivos», como los fagos.
El riesgo de perder la eficacia de los tratamientos médicos esenciales no se limita a los antibióticos. Ya se observan resistencias a los tratamientos habituales del VIH, el virus responsable del SIDA, o en varias especies de Plasmodium, los patógenos responsables de la malaria, que constituye un grave problema sanitario en el sudeste asiático. Además, algunos antifúngicos utilizados en agricultura también se emplean en medicina humana, sobre todo, los de la familia de los azoles, y ya están generando patógenos resistentes 57. Deberían sustituirse por otros productos.
Aunque la concienciación sobre el riesgo de resistencia a los antibióticos está aumentando gradualmente entre el público en general, aún es crucial comunicar e informar sobre este tema, en particular, para difundir los modos de acción más eficaces de forma selectiva en las profesiones más afectadas. En primer lugar, los estudios indican que el principal obstáculo para las estrategias de búsqueda y destrucción es la información y la educación de médicos y pacientes 58. En segundo lugar, la investigación clínica podría acelerarse enormemente mediante una mayor comunicación entre la investigación académica, la industria farmacéutica y el gobierno. Por último, la presión en el sector del capital de riesgo ayudaría a financiar los programas sanitarios, científicos y farmacéuticos más eficaces.
Notas al pie
- Cassini et al (2018), « Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015 : a population-level modelling analysis ». The Lancet Infectious Diseases 19(1):56-66.
- « Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019 : a systematic analysis », The Lancet, 399 (10325) :629-655
- O’Neill (2016), « Tackling drug-resistant infections globally : final report and recommendations »
- Luepke et al. (2017) « Past, Present, and Future of Antibacterial Economics : Increasing Bacterial Resistance, Limited Antibiotic Pipeline, and Societal Implications », Pharmacotherapy 37(1):71-84
- W. McDermott et D.E. Rogers (1982), « Social ramifications of control of microbial disease ». The John Hopkins Medical Journal 151:302-312
- G. A. Durand, D. Raoult, y G. Dubourg, « Antibiotic discovery : history, methods and perspectives », International Journal of Antimicrobial Agents, vol. 53, no 4, p. 371‑382, abr. 2019
- Luepke et al., op. cit.
- Clatworthy, A., Pierson, E. & Hung, D (2007), « Targeting virulence : a new paradigm for antimicrobial therapy », Natural Chemical Biology 3, 541–548
- « Vaccines and alternative approaches : reducing our dependance on antimicrobials », The Review on antimicrobial resistance, febrero de 2016
- Manyi-Loh et al (2018), « Antibiotic Use in Agriculture and Its Consequential Resistance in Environmental Sources : Potential Public Health Implications ». Molecules 23(4):795
- Dadgostar (2019), « Antimicrobial Resistance : Implications and Costs ». Infect Drug Resist, 12 : 3903–3910
- O’Neill, op. cit.
- Cassini et al., op. cit. ; Roope et al. (2019) « The challenge of antimicrobial resistance : What economics can contribute », Science, vol. 364, No. 6435
- « Averting the AMR crisis : What are the avenues for policy action for countries in Europe ? », OMS, 2019.
- « Tackling antimicrobial resistance, ensuring sustainable R&D », informe de la OCDE, la OMS, la FAO y la OIE, 2017.
- Dadgostar, op. cit.
- Chokshi A, Sifri Z, Cennimo D, Horng H., « Global Contributors to Antibiotic Resistance », Journal of Global Infectious Diseases, 2019;11(1):36–42.
- O’Neill, op. cit.
- Clatworthy, A., Pierson, E. & Hung, D, op. cit.
- Dadgostar, op. cit.
- Dar et al (2015). « Exploring the evidence base for national and regional policy interventions to combat resistance », The Lancet.
- Moodley & Whitelaw (2015), « The Pros, Cons, and Unknowns of Search and Destroy for Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. », Current Infectious Disease Reports, 17:27. ; Westgeest et al (2022), « Exploring the Barriers in the Uptake of the Dutch MRSA ‘Search and Destroy’ Policy Using the Cascade of Care Approach ». Antibiotics 11(9), 1216.
- Klevens et al (2007), « Invasive Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in the United States », Journal of the American Medical Association 298(15):1763-1771.
- « WHO publishes list of bacteria for which new antibiotics are urgently needed », Communiqué de l’OMS, 27 de febrero de 2017.
- Mölstad et al (2017), « Lessons learnt during 20 years of the Swedish strategic programme against antibiotic resistance. », Bull World Health Organ95(11) : 764–773.
- Los antibióticos de tipo penicilina se combinan a veces con inhibidores de betalactamasas que vencen la resistencia en algunas bacterias. Sin embargo, la resistencia a los propios inhibidores ya es frecuente y es necesario desarrollar nuevas combinaciones inhibidor-antibiótico; el descubrimiento de inhibidores de la resistencia a otras clases de antibióticos también sería un avance importante. Véase a este respecto: Drawz & Bonomo (2010), « Three Decades of β-Lactamase Inhibitors », Clinical Microbiology Reviews 23(1) ; Ho et al (2019), « Recognizing and Overcoming Resistance to New Beta-Lactam/Beta-Lactamase Inhibitor Combinations », Current Infectious Disease Reports volume 21).
- O’Neill, op. cit.
- Rohde et al (2018), « Bacteriophages : A Therapy Concept against Multi-Drug–Resistant Bacteria. », Surgical Infections 19(8):737-744 ; Chanishvili (2012), « Phage Therapy—History from Twort and d’Herelle Through Soviet Experience to Current Approaches », Advances in Virus Research, 83.
- Ghosh et al (2019), « Alternatives to Conventional Antibiotics in the Era of Antimicrobial Resistance », Trends in Microbiology 27(4):323-338.
- Rohde et al., op. cit.
- Love et al (2020), « Stemming the tide of antibiotic resistance by exploiting bacteriophages », The Biochemist42(6):6–11.
- Love et al., op. cit.
- Faridi et al (2017), « Elasto-inertial microfluidics for bacteria separation from whole blood for sepsis diagnostics », Journal of Nanobiotechnology 15(3).
- Romero-Calle et al (2019), « Bacteriophages as Alternatives to Antibiotics in Clinical Care. », Antibiotics 2019, 8(3), 138.
- « Réduire l’usage des antibiotiques en élevage », INRA, noviembre de 2018.
- Reglamento de Ejecución (UE) 2022/1255 de la Comisión, de 19 de julio de 2022, por el que se designan antimicrobianos o grupos de antimicrobianos para el tratamiento de determinadas infecciones humanas, Comisión Europea, 20 de julio de 2022. y la prohibición del uso preventivo de antibióticos en el ganado 36Reglamento (UE) 2019/6 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 11 de diciembre de 2018, sobre medicamentos veterinarios, Comisión Europea, 7 de enero de 2019.
- « L’importation de viandes aux antibiotiques de croissance reste interdite en France », Service-public.fr, 3 de marzo de 2023.
- « Moins d’antibiotiques dans les élevages européens », European Data Journalism Network, 27 de marzo de 2019.
- Magdalena Pistorius, « Antibiorésistance : la France reste « loin » des objectifs de réduction des antibiotiques en élevage, selon CIWF France », Euractiv, 30 de enero de 2022.
- Ardal et al (2019), « Antibiotic development — economic, regulatory and societal challenges. », Nature Reviews Microbiology
- Miethke et al. (2021), « Towards the sustainable discovery and development of new antibiotics », Nature Reviews Chemistry 5:726–749. ; Luepke et al., op. cit.
- Schumock G., Li E., Suda K. et al., « National trends in prescription drug expenditures and projections for 2016 – Projecting future drug expenditures », American Journal of Health-System Pharmacy, Volume 73, Issue 14, 15 de julio de 2016.
- Ardal et al., op. cit.
- Los años 2015-2016 marcaron un punto de inflexión en la concienciación sobre la amenaza de la resistencia a los antibióticos, que figuraba en la agenda de la OMS, la FAO, el G7 y el G20. Varios informes institucionales, en particular la misión O’Neill en el Reino Unido, pusieron de relieve la magnitud del problema y propusieron formas detalladas de combatirlo. En los años siguientes, muchos gobiernos publicaron planes para combatir la resistencia a los antimicrobianos y se pusieron en marcha varios programas de ayuda «push» a gran escala. Los más importantes son New Drugs for Bad Bugs y CARB-X, asociaciones público-privadas lideradas por la UE y EE.UU. respectivamente, cada una de ellas con un presupuesto anual de unos 1.000 millones de euros. Otro ejemplo es JPIAMR, un fondo internacional gestionado por la UE que apoya proyectos internacionales de investigación colaborativa con 19 millones de euros para 2023. Por último, el Fondo de Acción contra la RAM, formado por 20 grandes empresas farmacéuticas, ha prometido invertir hasta 100 millones de dólares al año en ensayos clínicos de fase II y III de antibióticos (véase «New AMR Action Fund steps in to save collapsing antibiotic pipeline with pharmaceutical industry investment of US$1 billion», IFPMA, 2020). Esto les permite subcontratar el desarrollo de antibióticos a empresas más pequeñas para compartir los riesgos económicos.
Estos programas ya tienen un éxito moderado: aunque el número de antibióticos en desarrollo sigue siendo bajo, su calidad ha aumentado recientemente (Ardal et al., op. cit.). Los principales financiadores son, por supuesto, la UE y EE.UU., pero el Reino Unido y Noruega han tomado la delantera por su población y su temprana implicación. - Las bacterias se clasifican en dos grandes grupos, Gram-positivas y Gram-negativas, según su sensibilidad al método de tinción de Gram. Las bacterias Gram negativas tienen dos membranas, mientras que las Gram positivas sólo tienen una, por lo que son más fáciles de combatir porque su pared celular es directamente accesible.
- Chris Dall, « For PASTEUR Act advocates, the finish line is in sight for antibiotic development aid », CIDRAP, 6 de diciembre de 2022
- La misión de O’Neill propone recompensar lanzamientos al mercado de hasta 1.000 millones de dólares en todo el mundo, pero sólo si el medicamento es el primero de su clase y combate bacterias prioritarias letales, extendidas y resistentes a tratamientos preexistentes. Los criterios para determinar la cuantía de la recompensa tendrán que ser públicos para que la incertidumbre no disuada a los inversores. Otra medida «efecto llamada» son las prórrogas de exclusividad transferibles, por las que la empresa que desarrolla un nuevo tratamiento recibe el derecho a conservar la propiedad intelectual sobre ese medicamento u otro de su elección durante un periodo prolongado, pudiendo incluso vender este derecho a otra empresa. Aunque este mecanismo no representa un coste inmediato para los sistemas sanitarios, retrasa la disponibilidad de genéricos baratos y abundantes.
- « NHS lands breakthrough in global battle against superbugs », NHS 75 England, 15 de junio de 2022.
- Por último, desde el punto de vista industrial, habría que mejorar el tratamiento de los residuos farmacéuticos y hospitalarios y de los efluentes domésticos y agrícolas (O’Neill, op. cit.), para evitar liberar antibióticos en el medio ambiente, donde el riesgo de selección de resistencias es elevado. Dado que la mayoría de los principios activos de los antibióticos se producen en la India o China y, por tanto, al margen de la legislación nacional o europea, lo mejor sería obligar a los minoristas a asegurarse de que sus subcontratistas gestionan sus residuos de forma responsable (véase O’Neill (2015), «Antimicrobials in agriculture and the environment: reducing unnecessary use and waste», Review on Antimicrobial Resistance, diciembre de 2015).
- O’Neill, ibid.
- « Antimicrobial resistance and the United Nations sustainable development cooperation framework, guidance for United Nations country teams », OMS, 26 de octubre de 2021.
- Estos premios podrían basarse en la legislación de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la financiación del JPIAMR, así como en la FDA y el CARB-X para sus homólogos estadounidenses.
- O’Neill (2016), op. cit.
- « European Medicines Agency. Guideline on the use of pharmacokinetics and pharmacodynamics in the development of antibacterial medicinal products », European Medicines Agency, 21 de julio de 2016.
- « Résistance aux antibiotiques », OMS, julio de 2020.
- O’Neill (2015), op. cit.
- Westgeest et al., op. cit.
