La revolución de la inmunología: el Premio Nobel de Medicina 2025 en la historia de las ciencias

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Geopolítica de las células

Lo que a escala geopolítica se traduce en «si vis pacem para bellum» ¹ podría traducirse a escala molecular en «quien quiera un organismo sano acumula anticuerpos».

En ambos casos, el riesgo es el mismo: cuanto más se prepara la guerra acumulando armas, más se corre el riesgo de que alguna de ellas se dispare accidentalmente, o de que alguien más inicie el conflicto con el pretexto de la legítima defensa.

Ahí radica toda la paradoja: hay que poder defenderse de las armas que se han acumulado para prevenir cualquier conflicto. Para tener paz, habría que prepararse para la guerra, sin sobrepasar un cierto límite; en otras palabras, habría que disuadir de un ataque sin excederse, para no provocarlo uno mismo.

Esta máxima es válida tanto en geopolítica como en el sistema inmunitario humano. De hecho, este último es el resultado de un equilibrio extremadamente delicado entre las señales «belicistas», que tienen como objetivo desencadenar una respuesta inmunitaria, y las señales «tolerantes», que, por el contrario, tienen como objetivo bloquear la respuesta inmunitaria.

En la misma célula, al mismo tiempo, se activan numerosas señales diferentes: algunas tienen como objetivo desencadenar el «arsenal» inmunitario que contiene, mientras que otras, por el contrario, pretenden desactivarlo. Es la integración de todas esas señales lo que conduce a la «decisión final», es decir, la elección que hace la célula de desencadenar o no su arsenal.

El procedimiento es complejo: existen decenas de señales y moléculas diferentes que actúan como activadoras o desactivadoras del «arsenal», algunas de las cuales pueden desempeñar ambas funciones según las circunstancias. Y es precisamente porque el sistema inmunitario es inmensamente complejo por lo que ha tardado tanto tiempo en revelar poco a poco sus secretos. Para comprenderlo mejor, la IA está revolucionando el campo al permitir procesar grandes conjuntos de datos muy rápidamente.

La comprensión y el dominio de la inmunología por parte de la humanidad se ha producido en «oleadas» sucesivas.

De manera bastante paradójica, el ser humano aprendió primero a utilizar y «esculpir» el sistema inmunológico antes de comprender en detalle los mecanismos de su funcionamiento.

En una misma célula, al mismo tiempo, se activan numerosas señales diferentes: algunas tienen como objetivo activar el «arsenal» inmunológico que contiene, mientras que otras, por el contrario, pretenden desactivarlo.

Xavier Olessa-Daragon

En el siglo XVIII, el médico inglés Edward Jenner estudió detenidamente una interesante observación realizada por algunos de sus contemporáneos: las personas que vivían cerca de ganado bovino en granjas contraían la viruela con mucha menos frecuencia. Al observarlo más de cerca, parecía que el ganado bovino era a veces portador del virus de la vacuna; la exposición a este último podría proteger contra el virus de la viruela.

Jenner probó esta hipótesis exponiendo a varios hombres al virus de la vacuna y observó que estos estaban protegidos contra el virus de la viruela si entraban en contacto con él unas semanas más tarde. Así nació la vacunación, en circunstancias poco éticas, por decir lo menos: se desarrolló una vacuna sin saber describir la estructura molecular de un solo anticuerpo.

Más de dos siglos después de los trabajos de Jenner, aún no lo sabemos todo: no comprendemos completamente los complejos detalles del funcionamiento del sistema inmunitario.

Sin embargo, a principios del siglo XXI se han realizado varios descubrimientos importantes.

Dos de ellos, en particular, fueron galardonados con el Premio Nobel de Medicina, en 2018 y ahora en 2025; que ilustran los dos aspectos del dilema «geopolítico» mencionado anteriormente: un sistema inmunitario demasiado «tolerante» permitirá el desarrollo de enfermedades —infecciones, pero también cánceres— y un sistema inmunitario demasiado «belicista» provocará alergias, enfermedades autoinmunes y rechazo de trasplantes.

La vigilancia del sistema inmunitario

Mecanismos muy complejos permiten al sistema inmunitario aprender a reconocer y no atacar las células que pertenecen al «yo», del mismo modo que se enseña a un soldado a no disparar a sus aliados sabiendo confiar en los detalles del uniforme.

Estos mecanismos también le permiten reconocer «señales de peligro», como los patrones moleculares presentes en un gran número de patógenos; el más famoso de ellos es sin duda el lipopolisacárido, un azúcar presente en la membrana de muchas bacterias que por sí solo es capaz de provocar un choque séptico en los seres humanos. También pueden ser «restos» celulares que indican que las células han sido destruidas, el equivalente molecular del ruido de los disparos o del humo que sale de un edificio. Estos restos son señal de que algo peligroso está sucediendo.

Algunas células son resistentes a estos mecanismos, como las células cancerosas. La acumulación de mutaciones puede modificar una célula hasta el punto de permitirle proliferar de forma totalmente descontrolada, resistir todas las «barreras moleculares» previstas para evitarlo e invadir tejidos y zonas en las que normalmente no debería estar.

Esta acumulación de mutaciones puede tener otra consecuencia: impedir que el sistema inmunitario reconozca la célula cancerosa como «parte del yo».

Las células cancerosas, al generar una serie de daños, provocan la emisión de numerosas señales de peligro; de este modo, el sistema inmunitario puede ser llamado de urgencia para investigar la situación. Pero no siempre es así.

Entonces, ¿qué impide al sistema inmunitario actuar?

La subactivación inmunitaria

Esta pregunta encontró una respuesta parcial en los trabajos de James P. Allison ² y Tasuku Honjo, ³ cuya investigación les valió el Premio Nobel de Medicina en 2018 por su «descubrimiento de una terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmunitaria negativa».

Allison y Honjo descubrieron que el sistema inmunitario tiene la capacidad natural de eliminar un número mucho mayor de células cancerosas de lo que se pensaba; si las deja proliferar, es por «ingenuidad molecular», al ser confundido por las propias células tumorales.

Los dos investigadores observaron que el tumor desvía las señales moleculares de tolerancia y las utiliza para bloquear la activación del sistema inmunitario y evitar ser atacado. Las más famosas de estas señales moleculares, llamadas «puntos de control inmunitario», son CTLA-4 y PD-L1.

La biotecnología moderna sabe cómo convertir estas moléculas en objetivos terapéuticos y desarrollar todo un arsenal para bloquearlas.

Así es como se desarrollaron rápidamente anticuerpos que bloquean estas moléculas, conocidos como «inmunoterapias». Estos han revolucionado el tratamiento de ciertos tipos de cáncer y han aumentado significativamente la esperanza de vida de muchos pacientes. ⁴

La comprensión por parte de Allison y Honjo del bloqueo del sistema inmunitario por las células tumorales ha cambiado por completo el tratamiento del cáncer, pero este enfoque tenía una limitación: si bien la subactivación y la «ingenuidad molecular» del sistema inmunitario pueden contribuir a la proliferación de los cánceres, la sobreactivación y una forma de «belicismo molecular» pueden conducir a un rechazo del trasplante potencialmente mortal, así como a numerosas alergias o enfermedades autoinmunes.

Durante la pandemia, se observó progresivamente un síndrome en el que el COVID evolucionaba de una enfermedad aguda a una crónica.

Xavier Olessa-Daragon

La otra cara de la moneda: la sobreactivación inmunitaria

Muchos patógenos provocan una reacción excesiva del sistema inmunitario, más perjudicial que el propio patógeno. En estos casos, no se trata de bloquear totalmente la reacción inmunitaria, ya que existe una amenaza real, sino de evitar que se produzca una especie de embalamiento. Siguiendo con la metáfora de la guerra, es como evitar el uso de una bomba nuclear para detener a un ladrón de banco armado.

En otros casos, no hay ninguna amenaza y el sistema inmunitario no solo se activa en vano, sino que se sobreactiva. Es como si se lanzara una bomba nuclear contra una amenaza totalmente ficticia: es el caso de las enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, de trastornos menos graves como las alergias, pero también del rechazo de trasplantes de órganos. En esta situación, como el sistema inmunitario no ha sido entrenado para reconocer las células del nuevo órgano como propias, a veces las ataca.

Muchos patógenos, como la gripe, provocan esta sobreactivación inmunitaria. También se sospecha que las complicaciones del COVID-19 se deben al mismo mecanismo.

Durante la pandemia, se observó progresivamente un síndrome en el que el COVID evoluciona de una enfermedad aguda a una crónica. Se trata del «COVID prolongado», una combinación de síntomas descritos por los propios pacientes; no todos presentan todos los síntomas, y la lista completa de estos, recopilada a partir de todos los testimonios, es muy larga. ⁵

Las investigaciones sugieren que este conjunto de síntomas se debe en gran medida a una sobreactivación del sistema inmunitario, a veces denominada «tormenta de citocinas». Las citocinas son pequeñas moléculas de señalización que desempeñan un papel importante en la coordinación del sistema inmunitario; tras ciertas infecciones por SARS-CoV-2, el sistema inmunitario se descontrola y comienza a secretar una gran cantidad de estas moléculas, lo que provoca un descontrol y una hiperactivación inmunitaria.

Hacia un diagnóstico del COVID prolongado

En un primer momento, resulta muy complejo encontrar marcadores biológicos para este síndrome, que va emergiendo lentamente tras los testimonios cada vez más numerosos y convergentes de los pacientes. Estos obligan al cuerpo médico a aceptar la evidencia: parece que hay una realidad biológica detrás de este conjunto de síntomas.

Tras esta primera constatación, se han realizado varios estudios con pacientes que padecen Covid prolongado para caracterizar las diferencias inmunológicas entre estos pacientes y otros «sanos», que no padecen Covid prolongado ni otras patologías conocidas que puedan modificar su perfil inmunológico. ⁶ Los resultados preliminares, obtenidos tras el examen de una pequeña cohorte, deberán confirmarse posteriormente.

Uno de estos estudios, publicado en Nature en 2023, ⁷ hace tres observaciones sobre el fenómeno.

En primer lugar, las poblaciones de células inmunitarias que circulan en la sangre parecen ser significativamente diferentes en los pacientes con COVID prolongado; en segundo lugar, parece haber en la sangre de los pacientes afectados un número significativamente mayor de anticuerpos dirigidos contra el virus Sars-Cov-2, el virus de la varicela-zóster (VZV, o virus del herpes humano 3) y el virus de Epstein-Barr (EBV, o virus del herpes humano 4). Por último, la sangre de estos pacientes parece presentar diferencias significativas en términos de citocinas y hormonas, en particular el cortisol.

Los autores formulan varias hipótesis, dos de las cuales son especialmente interesantes.

En primer lugar, consideran que su estudio ha permitido identificar posibles biomarcadores tempranos que, a largo plazo, podrían permitir diagnosticar el Covid prolongado. Por otra parte, según ellos, los resultados de su estudio respaldan la hipótesis de que el Covid prolongado estaría causado por una combinación de varios factores: la persistencia de motivos moleculares «inmunógenos» (es decir, que desencadenan una respuesta inmunitaria) del SARS-Cov-2, la inflamación crónica y la reactivación de virus latentes pertenecientes a la familia de los herpesvirus humanos.

La tolerancia inmunitaria periférica correspondería a los mecanismos de «patrulla» que permiten modular, sobre el terreno, la activación del sistema inmunitario.

Xavier Olessa-Daragon

Otros estudios ⁸ y protocolos de investigación destacan la convergencia que parece existir entre el COVID prolongado y la encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica, una enfermedad crónica con síntomas similares, y sobre la que una serie de hipótesis sugieren que también está relacionada con el EBV y el VZV. ⁹

Para combatir la respuesta inmunitaria descontrolada que se produce en estas enfermedades, es necesario desarrollar un medio paralelo a la estimulación del sistema inmunitario; los mecanismos que permiten combatir su sobreactivación constituyen lo que se denomina tolerancia inmunitaria.

Evitar la respuesta inmunitaria descontrolada

Simplificando mucho, se puede considerar que el sistema inmunitario humano tiene dos tipos de tolerancia a las moléculas: la tolerancia denominada «central» y la tolerancia denominada «periférica».

La tolerancia central corresponde a la «educación» del sistema inmunitario en cuanto a las señales de peligro. Se trataría, en cierto modo, de un campo de entrenamiento en el que se enseñaría a las células inmunitarias a no atacar a las células del «yo», es decir, las células no cancerosas del organismo.

La tolerancia inmunitaria periférica correspondería a los mecanismos de «patrulla» que permiten modular, sobre el terreno, la activación del sistema inmunitario. Estos mecanismos podrían compararse con los oficiales de policía que patrullan para verificar que los agentes bajo su mando no hagan un uso excesivo de la fuerza y no detengan al primer transeúnte sin motivo. Siguiendo con esta metáfora, si estos policías son testigos de un abuso de fuerza o de una detención injustificada, llaman a los agentes bajo su mando para que desactiven la situación o les piden que liberen a los transeúntes detenidos.

Por sus investigaciones sobre esta segunda forma de tolerancia inmunitaria periférica, el Premio Nobel de Medicina 2025 fue otorgado a Mary E. Brunkow, Fred Ramsdell y Shimon Sakaguchi. ¹⁰

Estos tres investigadores han demostrado que esos «oficiales de patrulla» constituyen una nueva clase de células del sistema inmunitario, denominadas linfocitos T reguladores. Estas se caracterizan por el marcador molecular FOXP3, una firma única que permite identificarlas mediante métodos de clasificación celular como la citometría de flujo.

Este método separa las poblaciones celulares en función de los marcadores que llevan en su superficie, lo que contribuye a identificarlas. Por ejemplo, los linfocitos T citotóxicos, encargados de destruir las células infectadas o cancerosas, se denominan CD8+ porque poseen la molécula CD8 en su superficie; los linfocitos T coordinadores de la respuesta inmunitaria se denominan CD4+ debido a la presencia de la molécula CD4 en su superficie. Son estas células las que se infectan principalmente por el virus del SIDA y cuya evolución se supervisa para seguir el avance de la enfermedad.

Los linfocitos T responsables de la tolerancia periférica —los examinados por los ganadores del Premio Nobel 2025— se denominan «FOX3+». Permiten dos cosas: reducir la reacción del sistema inmunitario ante determinadas infecciones y bloquear específicamente cualquier reacción inmunitaria contra determinados motivos moleculares concretos.

El descubrimiento de estas células, así como su identificación mediante selección celular, abre así el camino a numerosas posibilidades.

Se pueden contemplar diversos tratamientos contra la reacción inmunitaria excesiva, como medicamentos que modifiquen la actividad de las diferentes células del sistema inmunitario o, gracias a los enormes avances de la biotecnología, linfocitos T reguladores desarrollados en laboratorio a partir de las células de un paciente y para su uso. Estas células permitirían modular su reacción inmunitaria frente a determinados motivos moleculares específicos, que a menudo son los responsables de una sobreactivación del sistema inmunitario. ¹¹

Al actuar sobre la población de linfocitos FOXP3+, sería posible reducir el rechazo de trasplantes, tratar mejor las enfermedades autoinmunes y prevenir gran parte de las complicaciones causadas por numerosos patógenos, como los virus del SARS-CoV-2 o de la gripe.

La IA: un bisturí computacional

La inmunología es un campo extremadamente complejo y amplio, en el que hay que tener en cuenta enormes cantidades de células, tejidos, moléculas y vías de señalización.

Para comprender un conjunto tan amplio, se están desarrollando progresivamente técnicas que producen conjuntos de datos cualitativos y cuantitativos a bajo costo. Entre las técnicas disponibles, se utilizan tanto la citometría de flujo ya mencionada como las técnicas de secuenciación de ADN y ARN; también se dispone de otros medios que permiten caracterizar el contenido preciso de cualquier tipo de muestra que se posea, ya sea procedente de cultivos celulares utilizados para modelar diversas condiciones patológicas o de muestras tomadas de pacientes.

Por ejemplo, al realizar varias extracciones de sangre a un paciente en diferentes etapas de su enfermedad, se puede estudiar la evolución de las diferentes poblaciones de células y moléculas de señalización inmunitaria, las cuales tienen la ventaja de circular por la sangre y, por lo tanto, ser fácilmente accesibles.

El estudio de estas muestras requiere navegar por un océano de datos para detectar patrones, correlaciones y relaciones causales, con el fin de interpretar lo que ocurre en el organismo del paciente y deducir qué enfoques médicos pueden fracasar y cuáles tienen más posibilidades de éxito. Se trata de un conjunto demasiado amplio para el ojo humano. Es como si un investigador policial se enfrentara solo a cientos de horas de videovigilancia, sabiendo que se han cometido uno o varios delitos, pero sin conocer el número, la hora, el desarrollo y los culpables.

Ahí es donde entra en juego la IA. Podría asimilarse a un «bisturí computacional» que permite al ojo y a la mente humanos ir precisamente donde son más útiles.

Este enfoque ya está dando sus frutos: el estudio publicado en Nature mencionado anteriormente utilizó el aprendizaje automático para clasificar un enorme conjunto de datos. Sin embargo, con la IA se puede ir mucho más allá, ayudando a implementar estrategias terapéuticas muy complejas.

Nuevas terapias mediante IA

Cabe destacar tres terapias en particular: la terapia celular, la denominada «terapia de señalización» y la «terapia de orientación celular».

El principio de la terapia celular es relativamente sencillo: extraer sangre de un paciente enfermo, extraer de ella las células inmunitarias, cultivarlas y modificarlas en el laboratorio para programarlas para que cumplan una función especial, y luego reinyectarlas al paciente para que cumplan esa función: destruir un objetivo molecular específico o, por el contrario, impedir que el sistema inmunitario ataque uno. ¹² En el primer caso, se obtiene un linfocito «ofensivo»; en el segundo, un linfocito regulador, como aquellos cuyo descubrimiento fue galardonado con el Premio Nobel de Medicina en 2025.

En la práctica, la implementación de un protocolo de este tipo es extremadamente compleja, y la IA puede ayudar en casi todos los niveles realizando diversos tipos de simulaciones y controles, o ayudando a elegir el objetivo molecular que reconocerá la célula así modificada. Su función sería entonces similar a la que desempeña en la herramienta Alpha Fold, una IA de Google que ha permitido aumentar considerablemente nuestra capacidad para extrapolar la estructura tridimensional de una proteína a partir de su secuencia de ADN. 

Gracias a esta última herramienta, lo que hasta hace poco llevaba varios años, ahora se puede hacer con una precisión relativamente satisfactoria en varias semanas. El interés de AlphaFold para la bioquímica es tal que su diseño valió el Premio Nobel de Química 2024 a dos de sus cofundadores, Demis Hassabis y John M. Jumper, ¹³ por sus «contribuciones a la predicción de estructuras proteicas».

En este campo, la IA puede facilitar los complejos cálculos de topología molecular tridimensional. Estos son de fundamental importancia para la inmunología, ya que su principio básico se basa en la capacidad de una estructura molecular para reconocer con gran precisión un objetivo molecular. Cuando una célula inmunitaria se equivoca en sus «cálculos» de topología molecular tridimensional y reconoce erróneamente la estructura de un patógeno, provoca alergias en el organismo o, lo que es peor, enfermedades autoinmunes.

Se pueden considerar otros usos de la IA.

La terapia de «puntos de control inmunológicos», que valió a sus promotores el Premio Nobel de Medicina en 2018, también podría beneficiarse de la IA, al igual que, en términos más generales, los tratamientos en los que se atacan determinadas vías de señalización inmunológica con medicamentos.

Con la IA se puede ir mucho más allá, ayudando a implementar estrategias terapéuticas muy complejas.

Xavier Olessa-Daragon

De hecho, si bien algunas vías de señalización son relativamente simples y pueden modularse activando o bloqueando una o dos moléculas de señalización, muchas de ellas son increíblemente complejas; se asemejan a un rompecabezas gigante compuesto por varias decenas de interruptores. También en este caso, la IA podría desempeñar un papel importante al proponer «combinaciones de interruptores» que permitan alcanzar el resultado deseado. ¹⁴

También puede ayudar a diseñar una «orientación celular», en la que se utilizan las numerosas estructuras moleculares inmunitarias presentes en casi todas las células de un organismo humano para orientarse con precisión hacia algunas de ellas. Esta orientación puede ser oportuna para administrar un medicamento a una subpoblación, a través de los numerosos mecanismos innovadores de administración de fármacos que se están desarrollando. La IA puede ayudar a diseñar un tratamiento de este tipo proporcionando las características de las únicas células a las que se desea que llegue el medicamento; permitiría establecer una combinación particular de marcadores moleculares para dirigirse a esta subpoblación.

Aún hay que considerar otras variantes del mismo proceso; en lugar de un medicamento, sería posible administrar una herramienta terapéutica más compleja, como un vector que contenga herramientas de terapia génica, por ejemplo.

Existen puentes entre esta y la inmunología: de hecho, el desarrollo de la revolucionaria herramienta de ingeniería genética derivada del sistema inmunitario bacteriano se debe a Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna, ganadoras del Premio Nobel de Química 2020.